Functionele neurologie: andere moleculen in glutamaat
Eerdere onderzoeksstudies suggereren dat L-aspartaat, net als L-glutamaat, prikkelende activiteit op neuronen veroorzaakt. L-aspartaat functioneert met L-glutamaat in de synaptische blaasjes van asymmetrische prikkelende synapsen. Maar de totale concentratie hiervan in het menselijk brein (0.96-1.62 µmol/gram nat gewicht), hun extracellulaire concentraties in de cortex zoals gemeten door microdialyse (1.62 µM voor L-aspartaat en 9.06 µM voor L-glutamaat) en hun aanbod volgens immunohistochemie suggereert dat L-aspartaat aanzienlijk minder overvloedig is dan L-glutamaat. Bovendien is L-aspartaat een krachtige agonist voor NMDA-receptoren, maar niet voor andere iGluR's met een EC50 die slechts acht keer hoger is dan die van L-glutamaat. EAAT's die een fundamentele rol spelen bij de opname van alle vesiculair afgegeven L-glutamaat in het centrale zenuwstelsel (CZS) vereisen ook het gebruik van L-aspartaat. L-aspartaat is misschien net zo minder essentieel als L-glutamaat in verband met de totale excitatoire activiteit geassocieerd met iGluR's. Naast zijn rol als neurotransmitter, zoals eerder vermeld, is L-aspartaat ook nodig als substraat voor aspartaataminotransferase dat verandert in 2-oxoglutaraat en L-glutamaat om naar de corticale blaasjes van glutamaterge neuronen te worden getransporteerd, wat ook als gevolg daarvan en verhogen indirect de afgifte van L-glutamaat. �
Andere moleculen in glutamaatsignalering
Een kenmerk dat NMDA-receptoren onderscheidt van verschillende iGluR's, is dat de activering van NMDA-receptoren de verbinding van een co-agonist met het glycinebindende gebied van de receptor vereist. In het netvlies en in het ruggenmerg kan bijvoorbeeld de oorsprong van glycine overlopen van glycinerge remmende synapsen. Maar in verschillende hersengebieden met verhoogde NMDA-receptorexpressie, zoals de vorming van de hippocampus, ontbreken reacties geassocieerd met strychnine-gevoelige glycinereceptoren, althans in volwassen neuronen, wat de afwezigheid van glycinerge remmende neurotransmissies aantoont. Maar glycine wordt aangetroffen in de extracellulaire vloeistof van de hippocampus bij basislijnhoeveelheden van ongeveer 1.5 µM, wat vergelijkbaar is met de verzadiging van het glycine-bindende gebied van de NMDA-receptor, hoewel deze naar boven en naar beneden gereguleerd kunnen zijn. De oorsprong van extracellulaire glycine in de hippocampus kunnen neuronen zijn die glycine afgeven via de alanine-serine-cysteïne aminozuurtransporter 1 (asc-1). Maar ook de afgifte van glycine door astrocyten die wordt gestimuleerd door depolarisatie en kaïnaat, is aangetoond. Verder onderzoek is nodig om deze uitkomstmaten uiteindelijk aan te tonen. �
Zelfs in eerder onderzoek naar de NMDA-receptor en de co-activering ervan door glycine bleek dat D-aminozuren, met name D-serine, bijna net zo krachtig zijn als glycine. Slechts enkele jaren later werd duidelijk dat D-serine wordt aangetroffen in de hersenen van ratten en mensen bij ongeveer een derde van hun L-serineconcentratie met een absolute concentratie van meer dan 0.2 µmol/g hersenweefsel. Door gebruik te maken van een antiserum voor D-serine, toonden onderzoeksstudies aan dat D-serine uit de hersenen alleen in astrocyten wordt aangetroffen en dat de aanvoer ervan overeenkomt met de expressie van NMDA-receptoren. Bovendien toonden dezelfde onderzoekers aan dat D-serine vrijkomt uit gekweekte astrocyten wanneer ze worden blootgesteld aan L-glutamaat of kaïnaat. De overvloed aan D-serine wordt gevonden door het afbrekende enzym D-aminozuuroxidase (DAO), dat een verhoogde expressie in de achterhersenen onthult waar de D-serine-niveaus worden verlaagd, evenals het synthetische enzym serine racemase dat D-serine creëert uit L- serine. D-Serine lijkt te worden opgeslagen in cytoplasmatische blaasjes in astrocyten en kan worden vrijgegeven door exocytose. Potentiëring op lange termijn is afhankelijk van de afgifte van D-serine uit astrocyten in plakjes van de hippocampus, wat suggereert dat dit aminozuur zeker een fundamentele rol speelt bij glutamaterge neurotransmissie via NMDA-receptoren. Bovendien ontdekten onderzoeksstudies in hippocampussegmenten, met behulp van D-serine en glycine-afbrekende enzymen, dat D-serine fungeert als een co-zender voor synaptische NMDA-receptoren op CA1-neuronen en dat glycine fungeert als de endogene co-agonist voor extrasynaptische NMDA-receptoren. Synaptische NMDA-receptoren van dentate gyrus-neuronen gebruiken glycine in plaats van D-serine als co-agonist. �
Gezamenlijk genomen tonen meerlagige uitkomstmaten aan dat L-aspartaat niet alleen functioneert als een agonist op NMDA-receptoren, maar dat glycine en D-serine ook een fundamentele rol spelen bij glutamaterge neurotransmissie in het menselijk brein. Maar er is ook aangetoond dat andere moleculen relevante modulatoren zijn van glutamaterge neurotransmissie. �
Glutamaat geactiveerd door andere moleculen
L-homocysteaat (L-HCA) heeft structurele overeenkomsten met L-glutamaat. Het niet-eiwitaminozuur is een oxidatieproduct van homocysteïne dat wordt gebiosynthetiseerd uit methionine bij de eliminatie van zijn eigen terminale methylgroep en het is ook een tussenproduct van de transsulfuratieroute waarmee methionine kan worden omgezet in cysteïne via cystathionine. Vroege onderzoeken toonden aan dat dit aminozuur net zo veilig en effectief calciuminstroom in gekweekte neuronen kan veroorzaken als L-glutamaat. Bovendien onthulde L-HCA een verhoogde affiniteit voor NMDA-receptoren in vergelijking met andere iGluR's in bindingstesten geassocieerd met zijn vermogen om NMDA-receptorantagonist-inhibeerbare excitotoxiciteit en natriuminstroom te veroorzaken. Bovendien kan L-HCA mGluR5 net zo efficiënt activeren als L-glutamaat. L-HCA wordt aangetroffen in de hersenen, maar de concentraties bleken ongeveer 500 keer lager te zijn dan die van L-glutamaat en zelfs 100 keer lager in vergelijking met die van L-aspartaat in verschillende delen van de hersenen van de rat. Tijdens door kalium geïnduceerde stimulatie wordt L-HCA-ontlading getriggerd door preparaten van hersenplakjes, zoals aangetoond voor L-aspartaat en L-glutamaat, hoewel de absolute afgifte van HCA ongeveer 50 keer minder is. Verrassend genoeg is HCA een zeer efficiënte competitieve remmer van de opname van cystine en L-glutamaat via het cystine/glutamaat-antiportersysteem x?c, de activiteit die de extracellulaire extrasynaptische L-glutamaatconcentraties in de hersenen reguleert en beheert. Daarom kan de impact van L-HCA op de activering van NMDA en andere L-glutamaatreceptoren ook afhangen van de door L-HCA geïnduceerde trigger van L-glutamaat via systeem x?c. L-HCA kan een belangrijke rol spelen bij de algehele stimulatie van L-glutamaatreceptoren. Desalniettemin kan dit onder bepaalde omstandigheden enorm veranderen, bijvoorbeeld bij patiënten met een hoge dosis methotrexaat, een geneesmiddel tegen kanker dat, door dihydrofolaatreductase te beperken, de door tetrahydrofolaat gekatalyseerde recycling van methionine uit homocysteïne beperkt. Hier zijn L-HCA-concentraties van meer dan 100 μM aangetoond in de cerebrospinale vloeistof, terwijl L-HCA niet detecteerbaar was bij controlepersonen. Verder onderzoek is nog nodig om deze uitkomstmaten te bepalen. �
Andere endogene kleine moleculen waarvan wordt aangenomen dat ze de L-glutamaatsignalering beïnvloeden, omvatten verschillende tussenproducten van het tryptofaanmetabolisme, zoals weergegeven in figuur 2. Door de activiteit van indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) of tryptofaan 2,3-dioxygenase (TDO), tryptofaan wordt omgezet in N-formyl-L-kynurenine dat later door formamidase wordt omgezet in kynurenine (KYN). Drie routes, waarvan er twee in een volgende stap aansluiten, resulteren in een verder metabolisme. Ten eerste wordt KYN door de activiteit van kynurenine-aminotransferase (KAT) omgezet in kynureninezuur (KYNA). KYN kan ook worden omgezet in 3-hydroxykynurenine (3HK) door kynureninemono-oxygenase (KMO), dat vervolgens door kynureninase als substraat kan worden gebruikt voor de synthese van 3-hydroxyanthranilzuur (3HANA). Bovendien ontwikkelt kynureninase, door KYN als substraat te gebruiken, anthranilzuur (ANA), dat door niet-specifieke hydroxylering ook kan worden omgezet in 3HANA. Volgens onderzoeksstudies functioneert 3HANA eindelijk als een substraat voor de aanmaak van chinolinezuur (QUIN). �
De tryptofaanconcentratie in de hersenen van de rat is ongeveer 25 nmol/g nat gewicht en ongeveer 400 keer minder dan L-glutamaat en 100 keer minder dan L-aspartaat. De aangetoonde hersenniveaus van kynurenines zijn zelfs nog lager met 0.4-1.6 nmol/g voor QUIN, 0.01-0.07 nmol/ml voor KYNA en 0.016 nmol/g voor 3HANA. Ongeveer 40 procent van de KYN in de hersenen wordt lokaal gesynthetiseerd. De metabolieten van tryptofaan vertonen een differentiële binding aan plasma-eiwitten en hun transport door de barrière, wat nogal verschillend is. KYN en 3HK worden gedragen door het grote neutrale aminozuurdragersysteem L. Kynurenines lijken door passieve diffusie het menselijk brein binnen te dringen. Bovendien binden KYNA, 3HANA en vooral ANA zich aan serumeiwitten die uiteindelijk hun diffusie door de bloed-hersenbarrière beperken en beperken. �
Onderzoeksstudies toonden aan dat QUIN, wanneer ionoforetisch gebruikt in rattencellen, neuronaal vuren veroorzaakte dat werd voorkomen door een NMDA-receptorantagonist, wat suggereert dat QUIN zou kunnen functioneren als een NMDA-receptoragonist. Er is echter aangetoond dat de EC50 voor QUIN om NMDA-receptorstromen te triggeren ongeveer 1000 maal hoger is dan de EC50 van L-glutamaat. Het is bewezen dat intracerebrale injectie van QUIN ultrastructurele, neurochemische en gedragsveranderingen veroorzaakt die vergelijkbaar zijn met die veroorzaakt door NMDA-receptoragonisten. Het feit dat QUIN-concentraties ongeveer 5000 tot 15,000 keer lager zijn dan de cerebrale L-glutamaatconcentraties, maakt het onwaarschijnlijk dat modulatie van NMDA-receptorsignalering door QUIN een essentiële rol speelt. Van KYNA is aangetoond dat het functioneert als een NMDA-receptorantagonist. Maar hoewel infusie met de KMO-remmer Ro 61-8048 de cerebrale extracellulaire KYNA-concentraties 10-voudig verbeterde, resulteerde dit niet in een remming van NMDA-gemedieerde neuronale depolarisatie, een bevinding die de overtuiging uitdaagt dat KYNA bij bijna fysiologische hoeveelheden direct moduleert NMDA-receptoren. Ter vergelijking: verhoogde KYNA in de hersenen geïnduceerd door de KMO-remmer JM6 verlaagde de extracellulaire cerebrale L-glutamaatconcentratie. Bovendien zijn KYNA-niveaus van de extracellulaire hersenvloeistof in verband gebracht met L-glutamaatniveaus, wat suggereert dat KYNA zelfs op fysiologische of bijna fysiologische niveaus het L-glutamaatmetabolisme moduleert. Zowel de activering van de G-eiwit-gekoppelde receptor GPR35 als de remming van presynaptische β7-nicotinische acetylcholinereceptoren worden gesuggereerd in de door KYNA geïnduceerde vermindering van de afgifte van L-glutamaat. Om samen te vatten, hoewel QUIN en L-HCA aanwezig zijn in het menselijk brein, spreken hun concentraties tegen hen met een rol bij het reguleren en in stand houden van neurotransmissie. Hoewel de routes gedetailleerder moeten worden gedefinieerd, ondersteunt bewijs daarentegen niveaus en de mening dat ontlading kan worden gemoduleerd door KYNA en neurotransmissie. �
Glutamaat, samen met aspartaat en andere moleculen, zijn enkele van de belangrijkste prikkelende neurotransmitters in het menselijk brein. Hoewel deze een fundamentele rol spelen in de algehele structuur en functie van het centrale zenuwstelsel, inclusief de hersenen en het ruggenmerg, kunnen overmatige hoeveelheden van andere moleculen uiteindelijk glutamaatreceptoren triggeren. Overtollig glutamaat kan excitotoxiciteit veroorzaken, wat kan leiden tot een verscheidenheid aan gezondheidsproblemen, zoals de ziekte van Alzheimer en andere soorten neurologische aandoeningen. Het volgende artikel beschrijft hoe andere moleculen glutamaatreceptoren kunnen activeren. – Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight – Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Onderzoeksstudies suggereren dat L-aspartaat, net als L-glutamaat, prikkelende activiteit veroorzaakt. L-aspartaat functioneert met L-glutamaat in de synaptische blaasjes van asymmetrische prikkelende synapsen. Maar de totale concentratie hiervan in het menselijk brein suggereert dat L-aspartaat aanzienlijk minder overvloedig aanwezig is dan L-glutamaat. Bovendien is L-aspartaat een krachtige agonist voor NMDA-receptoren, maar niet voor andere iGluR's met een EC50 die slechts acht keer hoger is dan die van L-glutamaat. De reikwijdte van onze informatie is beperkt tot chiropractische, musculoskeletale en nerveuze gezondheidsproblemen, evenals artikelen, onderwerpen en discussies over functionele geneeskunde. We gebruiken functionele gezondheidsprotocollen om blessures of chronische aandoeningen van het bewegingsapparaat te behandelen. Als u het bovenstaande onderwerp verder wilt bespreken, kunt u het Dr. Alex Jimenez vragen of contact met ons opnemen via 915-850-0900
Samengesteld door Dr. Alex Jimenez
Referenties ï ¿½
- Lewerenz, Jan en Pamela Maher. Chronische glutamaattoxiciteit bij neurodegeneratieve ziekten - wat is het bewijs? Grenzen in de neurowetenschap, Frontiers Media SA, 16 december 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.
Aanvullende discussie over onderwerpen: chronische pijn
Plotselinge pijn is een natuurlijke reactie van het zenuwstelsel die helpt om mogelijk letsel aan te tonen. Pijnsignalen reizen bijvoorbeeld van een gewond gebied door de zenuwen en het ruggenmerg naar de hersenen. Pijn is over het algemeen minder ernstig omdat het letsel geneest, maar chronische pijn is anders dan het gemiddelde type pijn. Bij chronische pijn blijft het menselijk lichaam pijnsignalen naar de hersenen sturen, ongeacht of het letsel is genezen. Chronische pijn kan enkele weken tot zelfs meerdere jaren duren. Chronische pijn kan de mobiliteit van een patiënt enorm beïnvloeden en kan de flexibiliteit, kracht en uithoudingsvermogen verminderen.
Neurale Zoomer Plus voor neurologische aandoeningen
ï ¿½
Dr. Alex Jimenez gebruikt een reeks tests om neurologische aandoeningen te evalueren. De neurale zoomerTM Plus is een reeks neurologische auto-antilichamen die specifieke antilichaam-tot-antigeenherkenning biedt. De levendige neurale zoomlensTM Plus is ontworpen om de reactiviteit van een persoon op 48 neurologische antigenen met verbindingen met een verscheidenheid aan neurologisch gerelateerde ziekten te beoordelen. De levendige neurale zoomerTM Plus heeft tot doel neurologische aandoeningen te verminderen door patiënten en artsen te voorzien van een essentiële bron voor vroege risicodetectie en een grotere focus op gepersonaliseerde primaire preventie.
Formules voor methylatieondersteuning
XYMOGEN s Exclusieve professionele formules zijn verkrijgbaar via geselecteerde bevoegde gezondheidswerkers. De internetverkoop en kortingen op XYMOGEN-formules zijn ten strengste verboden
Trots, Dr. Alexander Jimenez maakt XYMOGEN-formules alleen beschikbaar voor patiënten onder onze zorg.
Bel ons kantoor om ons een artsenconsultatie te geven voor onmiddellijke toegang.
Als u een patiënt bent van Letsel Medische & Chiropractische Kliniek, u kunt contact opnemen met XYMOGEN door te bellen 915-850-0900.
Voor uw gemak en beoordeling van de XYMOGEN producten bekijk de volgende link. *XYMOGEN-Catalog-Download ï ¿½
* Alle bovenstaande XYMOGEN-beleidsregels blijven strikt van kracht.
ï ¿½
