Oxidatieve stress wordt beschreven als celbeschadiging veroorzaakt door vrije radicalen, of onstabiele moleculen, die uiteindelijk de gezonde functie kunnen beïnvloeden. Het menselijk lichaam creëert vrije radicalen om bacteriën en virussen te neutraliseren, maar externe factoren, zoals zuurstof, vervuiling en straling, kunnen vaak ook vrije radicalen produceren. Oxidatieve stress is in verband gebracht met tal van gezondheidsproblemen.
Oxidatieve stress en andere stressoren zetten interne beschermende mechanismen in werking die kunnen helpen bij het reguleren van de antioxidantrespons van het menselijk lichaam. Nrf2 is een eiwit dat niveaus van oxidatieve stress detecteert en de cellen in staat stelt zichzelf te beschermen tegen interne en externe factoren. Van Nrf2 is ook aangetoond dat het helpt bij het reguleren van genen die betrokken zijn bij de productie van antioxidante enzymen en stressresponsgenen. Het doel van het onderstaande artikel is om de effecten van Nrf2 bij kanker.
Inhoud
De Keap1-Nrf2-route is de belangrijkste regulator van cytoprotectieve reacties op oxidatieve en elektrofiele stress. Hoewel celsignaleringsroutes die worden geactiveerd door de transcriptiefactor Nrf2 de initiatie en progressie van kanker in normale en premaligne weefsels voorkomen, biedt Nrf2-activiteit in volledig kwaadaardige cellen groeivoordeel door de chemoresistentie tegen kanker te vergroten en de groei van tumorcellen te verbeteren. In deze grafische review geven we een overzicht van de Keap1-Nrf2-route en de ontregeling ervan in kankercellen. We vatten ook kort de gevolgen samen van constitutieve Nrf2-activering in kankercellen en hoe dit kan worden benut bij kankergentherapie.
sleutelwoorden: Nrf2, Keap1, Kanker, Antioxidant-responselement, Gentherapie
De Keap1-Nrf2-route is de belangrijkste regulator van cytoprotectieve reacties op endogene en exogene stress veroorzaakt door reactieve zuurstofsoorten (ROS) en elektrofielen [1]. De belangrijkste signaaleiwitten binnen de route zijn de transcriptiefactor Nrf2 (nucleaire factor erytroïde 2-gerelateerde factor 2) die samen met kleine Maf-eiwitten bindt aan het antioxidantresponselement (ARE) in de regulerende regio's van doelgenen, en Keap1 (Kelch ECH associërend eiwit 1), een repressoreiwit dat bindt aan Nrf2 en de afbraak ervan bevordert door de ubiquitine-proteasoomroute (Fig. 1). Keap1 is een zeer cysteïnerijk eiwit, muis Keap1 met in totaal 25 en menselijke 27 cysteïneresiduen, waarvan de meeste in vitro kunnen worden gemodificeerd door verschillende oxidanten en elektrofielen [2]. Van drie van deze residuen, C151, C273 en C288, is aangetoond dat ze een functionele rol spelen door de conformatie van Keap1 te veranderen, wat leidt tot nucleaire translocatie van Nrf2 en daaropvolgende doelgenexpressie [3] (Fig. 1). Het exacte mechanisme waardoor cysteïne-modificaties in Keap1 leiden tot Nrf2-activering is niet bekend, maar de twee overheersende maar niet wederzijds uitsluitende modellen zijn (1) het "scharnier en grendel"-model, waarin Keap1-modificaties in thiolresiduen die zich in de IVR van Keap1 bevinden verstoren de interactie met Nrf2 waardoor een verkeerde uitlijning van de lysine-residuen binnen Nrf2 wordt veroorzaakt die niet langer polyubiquitinyleerd kunnen worden en (2) het model waarin thiol-modificatie dissociatie van Cul3 van Keap1 veroorzaakt [3]. In beide modellen is de inductor-gemodificeerde en Nrf2-gebonden Keap1 geïnactiveerd en bijgevolg omzeilen nieuw gesynthetiseerde Nrf2-eiwitten Keap1 en verplaatsen zich naar de kern, binden aan de ARE en stimuleren de expressie van Nrf2-doelgenen zoals NAD (P) H chinon oxidoreductase 1 (NQO1), heem oxygenase 1 (HMOX1), glutamaat-cysteïne ligase (GCL) en glutathion S transferasen (GST's) (Fig. 2). Naast modificaties van Keap1-thiolen die resulteren in Nrf2-doelgeninductie, kunnen eiwitten zoals p21 en p62 binden aan Nrf2 of Keap1 en daardoor de interactie tussen Nrf2 en Keap1 verstoren [1], [3] (Fig. 3).
Hoewel cytoprotectie door Nrf2-activering belangrijk is voor chemopreventie van kanker in normale en premaligne weefsels, biedt Nrf2-activiteit in volledig kwaadaardige cellen groeivoordeel door de chemoresistentie tegen kanker te vergroten en de groei van tumorcellen te verbeteren [4]. Er zijn verschillende mechanismen beschreven waarmee de Nrf2-signaleringsroute constitutief wordt geactiveerd bij verschillende kankers: (1) somatische mutaties in Keap1 of het Keap1-bindingsdomein van Nrf2 die hun interactie verstoren; (2) epigenetische silencing van Keap1-expressie leidend tot defecte onderdrukking van Nrf2; (3) accumulatie van disruptor-eiwitten zoals p62, wat leidt tot dissociatie van het Keap1-Nrf2-complex; (4) transcriptionele inductie van Nrf2 door oncogene K-Ras, B-Raf en c-Myc; en (5) post-translationele modificatie van Keap1-cysteïnes door succinylatie die optreedt bij familiaal papillair niercarcinoom als gevolg van het verlies van fumaraathydratase-enzymactiviteit [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (afb. 3). Constitutief overvloedig Nrf2-eiwit veroorzaakt verhoogde expressie van genen die betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen, waardoor de weerstand tegen chemotherapeutische geneesmiddelen en radiotherapie toeneemt. Bovendien is een hoog Nrf2-eiwitniveau geassocieerd met een slechte prognose bij kanker [4]. Overactief Nrf2 beïnvloedt ook de celproliferatie door glucose en glutamine naar anabole routes te sturen die de purinesynthese versterken en de pentosefosfaatroute beïnvloeden om celproliferatie te bevorderen [11] (Fig. 4).
Aangezien hoge Nrf2-activiteit vaak voorkomt in kankercellen met nadelige resultaten, is er behoefte aan therapieën om Nrf2 te remmen. Helaas is de ontwikkeling van specifieke Nrf2-remmers vanwege structurele gelijkenis met sommige andere bZip-familieleden een uitdagende taak en zijn er tot nu toe slechts enkele onderzoeken naar Nrf2-remming gepubliceerd. Door natuurlijke producten te screenen, hebben Ren et al. [12] identificeerde een antineoplastische verbinding brusatol als een Nrf2-remmer die de chemotherapeutische werkzaamheid van cisplatine verbetert. Bovendien zijn PI3K-remmers [11], [13] en Nrf2-siRNA [14] gebruikt om Nrf2 in kankercellen te remmen. Onlangs hebben we een alternatieve benadering gebruikt, bekend als kanker-zelfmoordgentherapie, om kankercellen met hoge Nrf2-niveaus aan te pakken. Nrf2-aangedreven lentivirale vectoren [15] die thymidinekinase (TK) bevatten, worden overgebracht naar kankercellen met een hoge ARE-activiteit en de cellen worden behandeld met een pro-drug, ganciclovir (GCV). GCV wordt gemetaboliseerd tot GCV-monofosfaat, dat verder wordt gefosforyleerd door cellulaire kinasen tot een giftige trifosfaatvorm [16] (Fig. 5). Dit leidt tot effectieve doding van niet alleen TK-bevattende tumorcellen, maar ook van de aangrenzende cellen vanwege het omstandereffect [17]. ARE-gereguleerde TK/GCV-gentherapie kan verder worden verbeterd door een kankerchemotherapeutisch middel doxorubicine te combineren met de behandeling [16], wat het idee ondersteunt dat deze benadering nuttig zou kunnen zijn in combinatie met traditionele therapieën.
Nrf2 is een hoofdregulator die de productie van krachtige antioxidanten in het menselijk lichaam activeert die oxidatieve stress helpen elimineren. Verschillende antioxidante enzymen, zoals superoxide dismutase, of SOD, glutathion en catalase, worden ook geactiveerd via de Nrf2-route. Bovendien activeren bepaalde fytochemicaliën zoals kurkuma, ashwagandha, bacopa, groene thee en mariadistel Nrf2. Onderzoeksstudies hebben aangetoond dat Nrf2 activatie kan op natuurlijke wijze de cellulaire bescherming verbeteren en het evenwicht in het menselijk lichaam herstellen.
Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Isothiocyanaten zijn enkele van de belangrijkste plantaardige stoffen die u in uw dieet kunt krijgen. In deze video maak ik de meest uitgebreide case voor hen die ooit is gemaakt. Korte aandachtsspanne? Ga naar uw favoriete onderwerp door op een van de onderstaande tijdspunten te klikken. Volledige tijdlijn hieronder.
Belangrijkste secties:
Volledige tijdlijn:
Dit werk werd ondersteund door de Academie van Finland, de Sigrid Juselius Foundation en de Finse kankerorganisaties.
Concluderend, nucleaire factor (van erytroïde afgeleide 2)-achtige 2, ook bekend als NFE2L2 of Nrf2, is een eiwit dat de productie van antioxidanten verhoogt die het menselijk lichaam beschermen tegen oxidatieve stress. Zoals hierboven beschreven, wordt de stimulatie van de Nrf2-route onderzocht voor de behandeling van ziekten veroorzaakt door oxidatieve stress, waaronder kanker. De reikwijdte van onze informatie is beperkt tot chiropractische en spinale gezondheidsproblemen. Als u het onderwerp wilt bespreken, kunt u het aan Dr. Jimenez vragen of contact met ons opnemen via�915-850-0900 .
Curator van Dr. Alex Jimenez
Verwezen vanaf: Sciencedirect.com
Kniepijn is een bekend symptoom dat kan optreden als gevolg van een verscheidenheid aan knieblessures en / of aandoeningen, waaronder sportverwondingen. De knie is een van de meest complexe gewrichten in het menselijk lichaam omdat deze bestaat uit de kruising van vier botten, vier ligamenten, verschillende pezen, twee menisci en kraakbeen. Volgens de American Academy of Family Physicians zijn de meest voorkomende oorzaken van kniepijn onder patellaire subluxatie, patella tendinitis of jumper's knee en Osgood-Schlatter-ziekte. Hoewel kniepijn het meest voorkomt bij mensen ouder dan 60 jaar, kan kniepijn ook voorkomen bij kinderen en adolescenten. Kniepijn kan thuis worden behandeld volgens de RICE-methoden; ernstige knieverwondingen kunnen echter onmiddellijke medische aandacht vereisen, inclusief chiropractische zorg.
***
Professionele reikwijdte van de praktijk *
De informatie hierin over "Nrf2 Explained: The Keap1-Nrf2 Pathway" is niet bedoeld ter vervanging van een een-op-een relatie met een gekwalificeerde zorgverlener of gediplomeerde arts en is geen medisch advies. We moedigen u aan om beslissingen over de gezondheidszorg te nemen op basis van uw onderzoek en samenwerking met een gekwalificeerde zorgverlener.
Blog Informatie & Scope Discussies
Ons informatiebereik: is beperkt tot chiropractie, musculoskeletale, fysieke medicijnen, welzijn, bijdragende etiologische viscerosomatische stoornissen binnen klinische presentaties, geassocieerde somatoviscerale reflex klinische dynamiek, subluxatiecomplexen, gevoelige gezondheidskwesties en/of functionele geneeskunde artikelen, onderwerpen en discussies.
Wij bieden en presenteren klinische samenwerking met specialisten uit verschillende disciplines. Elke specialist wordt beheerst door hun professionele praktijk en hun jurisdictie van licentiestatus. We gebruiken functionele gezondheids- en welzijnsprotocollen om de verwondingen of aandoeningen van het bewegingsapparaat te behandelen en te ondersteunen.
Onze video's, berichten, onderwerpen, onderwerpen en inzichten behandelen klinische zaken, problemen en onderwerpen die verband houden met en direct of indirect onze klinische praktijk ondersteunen.*
Ons kantoor heeft redelijkerwijs geprobeerd om ondersteunende citaten te geven en heeft de relevante onderzoeksstudie of studies geïdentificeerd die onze berichten ondersteunen. Wij verstrekken kopieën van ondersteunende onderzoeksstudies die op verzoek beschikbaar zijn voor regelgevende instanties en het publiek.
We begrijpen dat we zaken behandelen die een aanvullende uitleg vereisen over hoe het kan helpen bij een bepaald zorgplan of behandelprotocol; daarom, om het onderwerp hierboven verder te bespreken, aarzel dan niet om te vragen Dr. Alex Jimenez, DC, of neem contact met ons op 915-850-0900.
Wij zijn er om u en uw gezin te helpen.
zegeningen
Dr. Alex Jimenez DC MSACP, RN*, CCST, IFMCP*, CIFM*, ATN*
e-mail: coach@elpasofunctionalmedicine.com
Licentie als Doctor of Chiropractic (DC) in Texas & New Mexico*
Texas DC-licentie # TX5807, New Mexico DC-licentie # NM-DC2182
Licentie als geregistreerde verpleegkundige (RN*) in Florida
Florida-licentie RN-licentie # RN9617241 (controle nr. 3558029)
Compacte status: Licentie voor meerdere staten: Geautoriseerd om te oefenen in 40 Staten*
Dr. Alex Jimenez DC, MSACP, RN* CIFM*, IFMCP*, ATN*, CCST
Mijn digitale visitekaartje
Voor personen die moeite hebben met bewegen vanwege pijn, verlies van bereik van… Lees meer
Kan het begrijpen van hunkeren naar de nacht mensen helpen die voortdurend 's avonds eten, bij het plannen van maaltijden die voldoen aan... Lees meer
Hoe bieden gezondheidszorgprofessionals in een chiropractische kliniek een klinische benadering voor het herkennen van beperkingen… Lees meer
Kan een roeimachine een volledige lichaamstraining bieden voor mensen die hun conditie willen verbeteren? Roeien… Lees meer
Voor mensen die regelmatig zitten voor hun werk en naar voren hangen, kan het versterken van de ruitvormige… Lees meer
Kunnen atletische individuen MET-therapie (spierenergietechnieken) toepassen om de pijnachtige effecten van ... Lees meer