Depressie is een van de meest voorkomende psychische problemen in de Verenigde Staten. Huidig ​​onderzoek suggereert dat depressie het gevolg is van een combinatie van genetische, biologische, ecologische en psychologische aspecten. Depressie is wereldwijd een belangrijke psychiatrische stoornis met een aanzienlijke economische en psychologische druk op de samenleving. Gelukkig kan depressie, zelfs de meest ernstige gevallen, worden behandeld. Hoe eerder die behandeling kan beginnen, hoe effectiever het is.

Als gevolg hiervan is er echter behoefte aan robuuste biomarkers die zullen helpen bij het verbeteren van de diagnose om het medicijn- en/of medicatie-ontdekkingsproces voor elke patiënt met de aandoening te versnellen. Dit zijn objectieve, perifere fysiologische indicatoren die kunnen worden gebruikt om de waarschijnlijkheid van het ontstaan ​​of het bestaan ​​van een depressie te voorspellen, te stratificeren naar ernst of symptomatologie, de voorspelling en prognose aan te geven of de respons op therapeutische interventies te monitoren. Het doel van het volgende artikel is om recente inzichten, huidige uitdagingen en toekomstperspectieven met betrekking tot de ontdekking van een verscheidenheid aan biomarkers voor depressie en hoe deze de diagnose en behandeling kunnen helpen verbeteren.

Biomarkers voor depressie: recente inzichten, huidige uitdagingen en toekomstperspectieven

Abstract

Een overvloed aan onderzoek heeft honderden vermeende biomarkers voor depressie geïmpliceerd, maar heeft hun rol bij depressieve aandoeningen nog niet volledig opgehelderd of vastgesteld wat abnormaal is bij welke patiënten en hoe biologische informatie kan worden gebruikt om diagnose, behandeling en prognose te verbeteren. Dit gebrek aan vooruitgang is gedeeltelijk te wijten aan de aard en heterogeniteit van depressie, in combinatie met methodologische heterogeniteit binnen de onderzoeksliteratuur en het grote scala aan biomarkers met potentieel, waarvan de expressie vaak varieert volgens vele factoren. We bekijken de beschikbare literatuur, die aangeeft dat markers die betrokken zijn bij inflammatoire, neurotrofe en metabolische processen, evenals neurotransmitter- en neuro-endocriene systeemcomponenten, veelbelovende kandidaten zijn. Deze kunnen worden gemeten door middel van genetische en epigenetische, transcriptomische en proteomische, metabolomische en neuroimaging-beoordelingen. Het gebruik van nieuwe benaderingen en systematische onderzoeksprogramma's is nu vereist om te bepalen of, en welke, biomarkers kunnen worden gebruikt om de respons op de behandeling te voorspellen, patiënten te stratificeren op specifieke behandelingen en doelen te ontwikkelen voor nieuwe interventies. We concluderen dat er veel belofte is voor het verminderen van de last van depressie door het verder ontwikkelen en uitbreiden van deze onderzoeksmogelijkheden.

sleutelwoorden: stemmingsstoornis, depressieve stoornis, ontsteking, respons op behandeling, gelaagdheid, gepersonaliseerde geneeskunde

Introductie

Uitdagingen in geestelijke gezondheid en stemmingsstoornissen

Hoewel de psychiatrie een ziektegerelateerde last heeft die groter is dan enige andere medische diagnostische categorie,1 is er nog steeds een verschil in waardering tussen fysieke en mentale gezondheid op vele domeinen, waaronder onderzoeksfinanciering2 en publicatie.3 Een van de problemen waarmee de geestelijke gezondheid wordt geconfronteerd, is een gebrek aan consensus rond classificatie, diagnose en behandeling die voortkomt uit een onvolledig begrip van de processen die aan deze aandoeningen ten grondslag liggen. Dit komt duidelijk naar voren bij stemmingsstoornissen, de categorie die de grootste last vormt in de geestelijke gezondheid.3 De meest voorkomende stemmingsstoornis, depressieve stoornis (MDD), is een complexe, heterogene ziekte waarbij tot 60% van de patiënten te maken kan krijgen met een zekere mate van behandelingsresistentie die episodes verlengt en verergert.4 Voor stemmingsstoornissen, en in het bredere veld van de geestelijke gezondheid, zouden de behandelresultaten waarschijnlijk worden verbeterd door de ontdekking van robuuste, homogene subtypes binnen (en over) diagnostische categorieën, waarmee behandelingen gestratificeerd zou kunnen worden. Als erkenning hiervan zijn er nu wereldwijde initiatieven aan de gang om functionele subtypes af te bakenen, zoals de onderzoeksdomeincriteria.5 Er is gesteld dat biologische markers prioritaire kandidaten zijn voor het subtyperen van psychische stoornissen.6

Verbetering van de respons op behandelingen voor depressie

Ondanks een uitgebreid scala aan behandelingsopties voor ernstige depressie, bereikt slechts ongeveer een derde van de patiënten met MDD remissie, zelfs wanneer ze een optimale antidepressivabehandeling krijgen volgens de consensusrichtlijnen en met behulp van op metingen gebaseerde zorg, en de mate van behandelingsrespons lijkt bij elke nieuwe behandeling af te nemen .7 Bovendien wordt therapieresistente depressie (TRD) in verband gebracht met verhoogde functionele stoornissen, mortaliteit, morbiditeit en terugkerende of chronische episodes op de lange termijn.8,9 Het verkrijgen van verbeteringen in de behandelingsrespons in elk klinisch stadium zou dus grotere voordelen opleveren voor algemene resultaten bij depressie. Ondanks de aanzienlijke last die aan TRD kan worden toegeschreven, is onderzoek op dit gebied schaars geweest. Definities van TRD zijn niet gestandaardiseerd, ondanks eerdere pogingen:4 sommige criteria vereisen slechts één behandelingsonderzoek dat geen 50% verlaging van de symptoomscore oplevert (van een gevalideerde maatstaf voor de ernst van depressie), terwijl andere criteria vereisen dat volledige remissie niet wordt bereikt of non-respons op ten minste twee adequaat geteste antidepressiva van verschillende klassen binnen een episode die als TRD moet worden beschouwd.4,10 Bovendien wordt de stadiëring en voorspelling van behandelingsresistentie verbeterd door de belangrijkste klinische kenmerken van ernst en chroniciteit toe te voegen aan het aantal mislukte behandelingen .9,11 Desalniettemin maakt deze inconsistentie in de definitie het interpreteren van de onderzoeksliteratuur over TRD een nog complexere taak.

Om de respons op behandelingen te verbeteren, is het duidelijk nuttig om voorspellende risicofactoren van non-respons te identificeren. Enkele algemene voorspellers van TRD zijn gekarakteriseerd, waaronder een gebrek aan volledige remissie na eerdere episodes, comorbide angst, suïcidaliteit en vroege aanvang van depressie, evenals persoonlijkheid (met name lage extraversie, lage beloningsafhankelijkheid en hoge neuroticisme) en genetische factoren.12 Deze bevindingen worden bevestigd door beoordelingen die het bewijs afzonderlijk synthetiseren voor farmacologische13 en psychologische14 behandeling van depressie. Antidepressiva en cognitieve gedragstherapieën vertonen een ongeveer vergelijkbare werkzaamheid15, maar vanwege hun verschillende werkingsmechanismen kan worden verwacht dat ze verschillende voorspellers van respons hebben. Hoewel trauma op jonge leeftijd al lang in verband wordt gebracht met slechtere klinische resultaten en verminderde respons op behandeling16, suggereren vroege indicaties dat mensen met een voorgeschiedenis van kindertrauma beter zouden kunnen reageren op psychologische dan op farmacologische therapieën.17 Desondanks heerst er onzekerheid en is er weinig personalisatie of stratificatie van de behandeling heeft de klinische praktijk bereikt

Deze review richt zich op het bewijs dat het nut van biomarkers ondersteunt als potentieel bruikbare klinische hulpmiddelen om de behandelingsrespons voor depressie te verbeteren.

Biomarkers: systemen en bronnen

Biomarkers vormen een potentieel doelwit voor het identificeren van voorspellers van respons op verschillende interventies.19 Het bewijs tot nu toe suggereert dat markers die de activiteit van inflammatoire, neurotransmitter-, neurotrofe, neuro-endocriene en metabole systemen weerspiegelen, in staat kunnen zijn om mentale en fysieke gezondheidsresultaten te voorspellen bij momenteel depressieve individuen , maar er is veel inconsistentie tussen bevindingen.20 In deze review concentreren we ons op deze vijf biologische systemen.

Om een ​​volledig begrip te krijgen van moleculaire routes en hun bijdrage aan psychiatrische stoornissen, wordt het nu belangrijk geacht om meerdere biologische 'niveaus' te beoordelen, in wat in de volksmond een 'omics'-benadering wordt genoemd.21 Figuur 1 geeft een afbeelding van de verschillende biologische niveaus waarop elk van de vijf systemen kan worden beoordeeld, en de mogelijke bronnen van markers waarop deze beoordelingen kunnen worden uitgevoerd. Houd er echter rekening mee dat hoewel elk systeem op elk omics-niveau kan worden geïnspecteerd, de optimale meetbronnen duidelijk op elk niveau verschillen. Neuroimaging biedt bijvoorbeeld een platform voor indirecte beoordeling van de hersenstructuur of -functie, terwijl eiwitonderzoek in bloed markers direct beoordeelt. Transcriptomics22 en metabolomics23 worden steeds populairder en bieden beoordeling van potentieel enorme aantallen markers, en het Human Microbiome Project probeert nu alle micro-organismen en hun genetische samenstelling bij mensen te identificeren.24 Nieuwe technologieën verbeteren ons vermogen om deze te meten, ook via aanvullende bronnen ; Zo kunnen nu bijvoorbeeld hormonen als cortisol gemeten worden in haar of vingernagels (bij chronische indicatie) of zweet (bij continue meting),25 maar ook in bloed, hersenvocht, urine en speeksel.

Gezien het aantal vermeende bronnen, niveaus en systemen die betrokken zijn bij depressie, is het niet verwonderlijk dat de schaal van biomarkers met translationeel potentieel uitgebreid is. Met name wanneer interacties tussen markers worden overwogen, is het misschien onwaarschijnlijk dat het afzonderlijk onderzoeken van afzonderlijke biomarkers bevindingen oplevert die vruchtbaar zijn voor het verbeteren van de klinische praktijk. Schmidt et al.26 stelden het gebruik van biomarkerpanels voor en vervolgens schetsten Brand et al.27 een conceptpanel op basis van eerder klinisch en preklinisch bewijs voor MDD, waarbij 16 'sterke' biomarkerdoelen werden geïdentificeerd, die elk zelden een enkele marker zijn. Ze omvatten verminderd volume grijze stof (in de hippocampus, prefrontale cortex en basale ganglia-regio's), circadiane cyclusveranderingen, hypercortisolisme en andere representaties van hyperactivatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as), schildklierdisfunctie, verminderde dopamine, noradrenaline of 5-hydroxyindolazijnzuur , verhoogde glutamaat, verhoogde superoxide-dismutase en lipideperoxidatie, verzwakte cyclische adenosine-3?,5?-monofosfaat en mitogeen-geactiveerde proteïnekinase-pathway-activiteit, verhoogde pro-inflammatoire cytokines, veranderingen in tryptofaan, kynurenine, insuline en specifieke genetische polymorfismen. Deze markers zijn niet bij consensus overeengekomen en kunnen op verschillende manieren worden gemeten; het is duidelijk dat gericht en systematisch werk deze enorme taak moet aanpakken om hun klinische voordelen te bewijzen.

Doelstellingen van deze recensie

Als een bewust brede recensie probeert dit artikel de algemene behoeften aan biomarkeronderzoek bij depressie vast te stellen en de mate waarin biomarkers echt translationeel potentieel hebben voor het verbeteren van de respons op behandelingen. We beginnen met het bespreken van de belangrijkste en meest opwindende bevindingen op dit gebied en verwijzen de lezer naar meer specifieke beoordelingen met betrekking tot relevante markers en vergelijkingen. We schetsen de huidige uitdagingen waarmee we worden geconfronteerd in het licht van het bewijs, in combinatie met de noodzaak om de last van depressie te verminderen. Ten slotte kijken we vooruit naar de belangrijke onderzoekspaden voor het aangaan van de huidige uitdagingen en hun implicaties voor de klinische praktijk.

Recente inzichten

De zoektocht naar klinisch bruikbare biomarkers voor mensen met een depressie heeft de afgelopen halve eeuw tot uitgebreid onderzoek geleid. De meest gebruikte behandelingen zijn bedacht vanuit de monoaminetheorie van depressie; vervolgens kregen neuro-endocriene hypothesen veel aandacht. In meer recente jaren heeft het meest productieve onderzoek de ontstekingshypothese van depressie omgeven. Een groot aantal relevante overzichtsartikelen zijn echter gericht op alle vijf de systemen; zie tabel 1 en hieronder voor een verzameling recente inzichten over biomarkersystemen. Hoewel ze op veel niveaus worden gemeten, zijn van bloed afgeleide eiwitten het meest onderzocht en bieden ze een bron van biomarkers die handig en kosteneffectief is en mogelijk dichter bij het translationele potentieel ligt dan andere bronnen; dus wordt meer detail gegeven aan biomarkers die in het bloed circuleren.

In een recente systematische review onderzochten Jani et al. op perifere bloed gebaseerde biomarkers voor depressie in verband met behandelresultaten. Van de slechts 20 studies die werden geïncludeerd (doorzocht tot begin 14), werden 2013 biomarkers bestudeerd, waarvan 36 significante voorspellers waren van mentale of fysieke responsindices in ten minste één onderzoek. Degenen die werden geïdentificeerd als mogelijke risicofactoren voor non-respons, omvatten inflammatoire eiwitten: laag interleukine (IL)-12p12, verhouding van lymfocyten tot monocytentelling; neuro-endocriene markers (dexamethason niet-suppressie van cortisol, hoog circulerend cortisol, verlaagd schildklierstimulerend hormoon); neurotransmittermarkers (lage serotonine en noradrenaline); metabolische (lage high-density lipoproteïne cholesterol) en neurotrofe factoren (verminderd S70 calciumbindend eiwit B). Daarnaast hebben andere reviews gerapporteerd over associaties tussen aanvullende biomarkers en behandelresultaten.100-19,28 Een korte beschrijving van vermeende markers in elk systeem wordt beschreven in de volgende paragrafen en in Tabel 30.

Ontstekingsbevindingen bij depressie

Sinds Smiths baanbrekende artikel over de macrofaaghypothese31, heeft deze gevestigde literatuur verhoogde niveaus van verschillende pro-inflammatoire markers gevonden bij depressieve patiënten, die uitgebreid zijn beoordeeld.32-37 Twaalf ontstekingseiwitten zijn geëvalueerd in meta-analyses waarin depressieve en gezonde controlepopulaties.38�43

IL-6 (P<0.001 in alle meta-analyses; 31 onderzoeken inbegrepen) en CRP (P<0.001; 20 onderzoeken) lijken vaak en betrouwbaar verhoogd bij depressie.40 Verhoogde tumornecrosefactor-alfa (TNF?) werd in vroege onderzoeken geïdentificeerd (P<0.001),38 maar substantiële heterogeniteit maakte dit niet doorslaggevend als rekening werd gehouden met meer recente onderzoeken (31 studies).40 IL-1? is zelfs nog onduidelijker geassocieerd met depressie, waarbij meta-analyses hogere niveaus bij depressie suggereren (P=0.03),41 hoge niveaus alleen in Europese studies42 of geen verschillen met controles.40 Desondanks suggereerde een recent artikel bepaalde translationele implicaties voor IL- 1?,44 ondersteund door een extreem significant effect van verhoogde IL-1? ribonucleïnezuur dat een slechte respons op antidepressiva voorspelt;45 andere bevindingen hierboven hebben betrekking op circulerende bloed-afgeleide cytokines. De chemokine monocyt chemoattractant protein-1 heeft in één meta-analyse verhogingen aangetoond bij depressieve deelnemers.39 Interleukines IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 en interferon-gamma waren niet significant verschillend tussen depressieve patiënten en controles bij een meta-analytisch niveau, maar hebben niettemin potentieel aangetoond in termen van verandering met behandeling: IL-8 is prospectief en cross-sectioneel gemeld als verhoogd bij mensen met ernstige depressie,46 verschillende patronen van verandering in IL-10 en interferon-gamma tijdens de behandeling zijn opgetreden tussen early responders versus non-responders,47 terwijl IL-4 en IL-2 zijn afgenomen in lijn met symptoomremissie.48 In meta-analyses zijn kleine afnames naast behandeling aangetoond voor IL-6, IL-1?, IL- 10 en CRP.43,49,50 Bovendien, TNF? kan alleen verminderen met behandeling bij responders, en een samengestelde markerindex kan wijzen op een verhoogde ontsteking bij patiënten die vervolgens niet op de behandeling reageren.43 Het is echter opmerkelijk dat bijna al het onderzoek naar ontstekingseiwitten en de respons op de behandeling gebruik maakt van farmacologische behandelingsonderzoeken . Het is dus waarschijnlijk dat ten minste enkele inflammatoire veranderingen tijdens de behandeling te wijten zijn aan antidepressiva. De precieze ontstekingseffecten van verschillende antidepressiva zijn nog niet vastgesteld, maar bewijs met behulp van CRP-niveaus suggereert dat individuen anders reageren op specifieke behandelingen op basis van baseline-ontsteking: Harley et al.51 meldden verhoogde CRP voor de behandeling die een slechte respons op psychologische therapie voorspelde (cognitieve gedrags- of interpersoonlijke therapie). psychotherapie), maar een goede respons op nortriptyline of fluoxetine; Uher et al52 repliceerden deze bevinding voor nortriptyline en identificeerden het tegenovergestelde effect voor escitalopram. Daarentegen vonden Chang et al. 53 hogere CRP bij vroege responders op fluoxetine of venlafaxine dan bij non-responders. Bovendien hebben patiënten met TRD en hoge CRP beter gereageerd op de TNF? antagonist infliximab dan die met niveaus in het normale bereik

Alles bij elkaar suggereert het bewijs dat zelfs wanneer gecontroleerd wordt voor factoren zoals body mass index (BMI) en leeftijd, ontstekingsreacties afwijkend lijken bij ongeveer een derde van de patiënten met depressie.55,56 Het ontstekingssysteem is echter buitengewoon complex en er zijn tal van biomarkers die verschillende aspecten van dit systeem vertegenwoordigen. Onlangs hebben aanvullende nieuwe cytokinen en chemokinen aanwijzingen opgeleverd voor afwijkingen bij depressie. Deze omvatten: macrofaag remmend eiwit 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxine, granulocyt macrofaag koloniestimulerende factor,57 IL-5,58 IL-16,59 IL- 17,60 monocyt chemoattractant eiwit-4,61 thymus en activatie-gereguleerde chemokine,62 eotaxine-3, TNFb,63 interferon gamma-geïnduceerd eiwit 10,64 serum amyloïde A,65 oplosbaar intracellulair adhesiemolecuul66 en oplosbaar vasculair celadhesiemolecuul 1.67

Groeifactorbevindingen bij depressie

In het licht van het potentiële belang van niet-neurotrofe groeifactoren (zoals die met betrekking tot angiogenese), verwijzen we naar neurogene biomarkers onder de bredere definitie van groeifactoren.

De van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) is de meest bestudeerde hiervan. Meerdere meta-analyses tonen verzwakkingen van het BDNF-eiwit in serum aan, die lijken toe te nemen naast behandeling met antidepressiva.68-71 De meest recente van deze analyses suggereert dat deze BDNF-afwijkingen meer uitgesproken zijn bij de ernstigste depressieve patiënten, maar dat antidepressiva zelfs bij afwezigheid van klinische remissie de niveaus van dit eiwit verhogen.70 proBDNF is minder uitgebreid bestudeerd dan de volwassen vorm van BDNF, maar de twee lijken functioneel te verschillen (wat betreft hun effecten op tyrosinereceptorkinase B-receptoren) en recent bewijs suggereert dat, hoewel rijp BDNF kan worden verminderd bij depressie, proBDNF mogelijk overgeproduceerd wordt.72 Perifeer beoordeelde zenuwgroeifactor is ook gerapporteerd als lager bij depressie dan bij controles in een meta-analyse, maar kan niet worden veranderd door behandeling met antidepressiva, ondanks dat het het meest verzwakt bij patiënten met een ernstigere depressie.73 Soortgelijke bevindingen zijn gemeld in een meta-analyse voor gliacellenvan een lijn afgeleide neurotrofe factor

Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) speelt een rol bij het bevorderen van angiogenese en neurogenese samen met andere leden van de VEGF-familie (bijv. VEGF-C, VEGF-D) en is veelbelovend voor depressie.75 Ondanks inconsistent bewijs hebben twee meta-analyses recentelijk aangegeven verhogingen van VEGF in het bloed van depressieve patiënten vergeleken met controles (in 16 onderzoeken; P<0.001).76,77 Er is echter een lage VEGF vastgesteld in TRD78 en hogere niveaus hebben voorspeld dat er geen respons op behandeling met antidepressiva was.79 Dit wordt niet begrepen waarom de niveaus van VEGF-eiwit verhoogd zouden zijn, maar dit kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan pro-inflammatoire activiteit en/of toename van de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière in depressieve toestanden die verminderde expressie in cerebrospinale vloeistof veroorzaakt.80 De relatie tussen VEGF en de respons op de behandeling is onduidelijk ; een recente studie vond geen verband tussen serum-VEGF of BDNF met respons of ernst van depressie, ondanks afnames naast behandeling met antidepressiva.81 Insuline-achtige groeifactor-1 is een extra factor met neurogene functies die kunnen toenemen bij depressie, wat wijst op een onbalans in neurotrofe processen.82,83 Basische fibroblastgroeifactor (of FGF-2) is een lid van de fibroblastgroeifactorfamilie en komt hoger voor bij depressieve dan controlegroepen.84 De rapporten zijn echter niet consistent; men ontdekte dat dit eiwit lager was in MDD dan gezonde controles, maar verder verminderd naast behandeling met antidepressiva

Andere groeifactoren die niet voldoende zijn onderzocht bij depressie zijn onder meer tyrosinekinase 2 en oplosbaar fms-achtig tyrosinekinase-1 (ook wel sVEGFR-1) genoemd, die in synergie werken met VEGF, en tyrosinekinasereceptoren (die BDNF binden) kunnen worden verzwakt. in depressie.86 Placentale groeifactor maakt ook deel uit van de VEGF-familie, maar is voor zover wij weten niet onderzocht in systematisch depressieve monsters.

Metabole biomarkerbevindingen bij depressie

De belangrijkste biomarkers die in verband worden gebracht met stofwisselingsziekten zijn leptine, adiponectine, ghreline, triglyceriden, high-density lipoproteïne (HDL), glucose, insuline en albumine.87 De associaties tussen veel hiervan en depressie zijn onderzocht: leptine88 en ghrelin89 lijken lager te zijn bij depressie. dan controles in de periferie en kan toenemen naast behandeling met antidepressiva of remissie. Insulineresistentie kan verhoogd zijn bij depressie, zij het in kleine hoeveelheden.90 Lipidenprofielen, waaronder HDL-cholesterol, lijken veranderd bij veel patiënten met depressie, inclusief degenen zonder comorbide lichamelijke ziekte, hoewel deze relatie complex is en nadere opheldering vereist.91 Bovendien, hyperglykemie92 en hypoalbuminemie93 bij depressie zijn gemeld in beoordelingen.

Onderzoek naar algemene metabolische toestanden wordt steeds frequenter met behulp van metabolomics-panels van kleine moleculen in de hoop een robuuste biochemische signatuur te vinden voor psychiatrische stoornissen. In een recent onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van kunstmatige-intelligentiemodellering, was een reeks metabolieten die een verhoogde glucose-lipide-signalering illustreren zeer voorspellend voor een MDD-diagnose,94 ter ondersteuning van eerdere studies.95

Neurotransmitter bevindingen bij depressie

Hoewel de aandacht voor monoaminen bij depressie relatief succesvolle behandelingen heeft opgeleverd, zijn er geen robuuste neurotransmittermarkers geïdentificeerd om de behandeling te optimaliseren op basis van de selectiviteit van monoamine-targets van antidepressiva. Recent werk wijst in de richting van de serotonine (5-hydroxytryptamine) 1A-receptor als potentieel belangrijk voor zowel de diagnose als de prognose van depressie, in afwachting van nieuwe genetische en beeldvormende technieken.96 Er zijn nieuwe potentiële behandelingen gericht op 5-hydroxytryptamine; bijvoorbeeld door toediening van 5-hydroxytryptofaan met langzame afgifte.97 Verhoogde overdracht van dopamine interageert met andere neurotransmitters om cognitieve resultaten zoals besluitvorming en motivatie te verbeteren.98 Evenzo kunnen de neurotransmitters glutamaat, noradrenaline, histamine en serotonine interageren en activeren als onderdeel van een depressiegerelateerde stressreactie; dit zou de productie van 5-hydroxytryptamine door 'overstroming' kunnen verminderen. Een recent overzicht zet deze theorie uiteen en suggereert dat dit bij TRD kan worden omgekeerd (en 5-HT hersteld) door multimodale behandeling gericht op meerdere neurotransmitters.99 Interessant is dat verhogingen van serotonine niet altijd samengaan met therapeutische antidepressiva.100 Ondanks dit neurotransmittermetabolieten zoals 3-methoxy-4-hydroxyfenylglycol, van noradrenaline of homovanillinezuur, van dopamine, bleken vaak samen met vermindering van depressie toe te nemen bij behandeling met antidepressiva101,102 of dat lage niveaus van deze metabolieten een betere respons voorspellen op SSRI-behandeling.102,103

Neuro-endocriene bevindingen bij depressie

Cortisol is de meest voorkomende biomarker van de HPA-as die is onderzocht bij depressie. Talrijke beoordelingen hebben zich gericht op de verschillende beoordelingen van HPA-activiteit; over het algemeen suggereren deze dat depressie geassocieerd is met hypercortisolemie en dat de reactie op het ontwaken van cortisol vaak wordt afgezwakt.104,105 Dit wordt ondersteund door een recent overzicht van chronische cortisolspiegels gemeten in haar, ter ondersteuning van de hypothese van hyperactiviteit van cortisol bij depressie, maar hypoactiviteit bij andere ziekten zoals als paniekstoornis.106 Bovendien kunnen met name verhoogde cortisolspiegels een slechtere respons op psychologische107 en antidepressiva108-behandeling voorspellen. Historisch gezien was de meest veelbelovende neuro-endocriene marker voor een toekomstige behandelingsrespons de dexamethason-onderdrukkingstest, waarbij het niet onderdrukken van cortisol na toediening van dexamethason gepaard gaat met een lagere kans op daaropvolgende remissie. Dit fenomeen werd echter niet voldoende robuust geacht voor klinische toepassing. Verwante markers corticotrofine-releasing hormoon en adrenocorticotropine hormoon evenals vasopressine blijken inconsistent te worden overgeproduceerd bij depressie en dehydroepiandrosteron blijkt te worden verzwakt; de verhouding van cortisol tot dehydroepiandrosteron kan verhoogd zijn als een relatief stabiele marker in TRD, die aanhoudt na remissie.109 Neuro-endocriene hormoondisfuncties zijn al lang in verband gebracht met depressie, en hypothyreoïdie kan ook een oorzakelijke rol spelen bij depressieve stemming.110 Bovendien kunnen schildklierreacties normaliseren met succesvolle behandeling van depressie

Binnen het bovenstaande is het ook belangrijk om signaalroutes tussen systemen in overweging te nemen, zoals glycogeensynthasekinase-3, mitogeen-geactiveerd proteïnekinase en cyclisch adenosine-3?,5?-monofosfaat, betrokken bij synaptische plasticiteit112 en gewijzigd door antidepressiva.113 Verder potentiële biomarkerkandidaten die met name biologische systemen omvatten, worden gemeten met behulp van neuroimaging of genetica. Als reactie op het ontbreken van robuuste en betekenisvolle genomische verschillen tussen depressieve en niet-depressieve populaties,114 zouden nieuwe genetische benaderingen zoals polygene scores115 of telomeerlengte116,117 nuttiger kunnen zijn. Andere biomarkers die aan populariteit winnen, onderzoeken circadiane cycli of chronobiologische biomarkers die verschillende bronnen gebruiken. Actigrafie kan een objectieve beoordeling geven van slaap- en waakactiviteit en rust door middel van een versnellingsmeter, en actigrafische apparaten kunnen in toenemende mate aanvullende factoren meten, zoals blootstelling aan licht. Dit kan nuttiger zijn voor detectie dan veelgebruikte subjectieve rapporten van patiënten en zou nieuwe voorspellers van de behandelingsrespons kunnen opleveren.118 De vraag welke biomarkers het meest veelbelovend zijn voor translationeel gebruik, is een uitdaging, die hieronder wordt uitgebreid.

Huidige uitdagingen

Voor elk van deze vijf onderzochte neurobiologische systemen volgt het bewijs een soortgelijk verhaal: er zijn veel biomarkers die in sommige opzichten in verband worden gebracht met depressie. Deze markers zijn vaak op een complexe, moeilijk te modelleren manier met elkaar verbonden. Het bewijs is inconsistent, en het is waarschijnlijk dat sommige epifenomenen zijn van andere factoren en sommige belangrijk zijn bij slechts een subgroep van patiënten. Biomarkers zijn waarschijnlijk nuttig via een verscheidenheid aan routes (bijv. diegene die de daaropvolgende respons op de behandeling voorspellen, diegene die aangeven dat specifieke behandelingen waarschijnlijker effectief zijn of diegene die veranderen met interventies, ongeacht klinische verbeteringen). Er zijn nieuwe methoden nodig om de consistentie en klinische toepasbaarheid van biologische beoordelingen in psychiatrische populaties te maximaliseren.

Variabiliteit van biomarkers

Variatie van biomarkers in de tijd en tussen situaties heeft meer betrekking op sommige typen (bijv. proteomica) dan andere (genomica). Gestandaardiseerde normen voor velen bestaan ​​niet of zijn niet algemeen aanvaard. De invloed van omgevingsfactoren op markers hangt inderdaad vaak af van genetische samenstelling en andere fysiologische verschillen tussen mensen die niet allemaal kunnen worden verklaard. Dit maakt de beoordeling van de activiteit van biomarkers en het identificeren van biologische afwijkingen moeilijk te interpreteren. Vanwege het aantal potentiële biomarkers zijn er veel niet op grote schaal of in een volledig panel gemeten naast andere relevante markers.

Er is gemeld dat veel factoren de eiwitniveaus in biologische systemen veranderen bij patiënten met affectieve stoornissen. Samen met onderzoeksgerelateerde factoren zoals duur en bewaarcondities (die degradatie van sommige verbindingen kunnen veroorzaken), omvatten deze het gemeten tijdstip, etniciteit, lichaamsbeweging, 119 dieet (bijv. microbioomactiviteit, vooral op voorwaarde dat de meeste onderzoeken naar bloedbiomarkers geen nuchtere steekproef vereisen),120 roken en middelengebruik,121 evenals gezondheidsfactoren (zoals comorbide inflammatoire, cardiovasculaire of andere lichamelijke ziekten). Hoewel bijvoorbeeld verhoogde ontsteking wordt waargenomen bij depressieve maar verder gezonde personen in vergelijking met niet-depressieve groepen, hebben depressieve personen die ook een comorbide immuungerelateerde aandoening hebben vaak zelfs hogere niveaus van cytokines dan degenen zonder depressie of ziekte.122 Enkele prominente factoren met waarschijnlijke betrokkenheid bij de relatie tussen biomarkers, depressie en behandelingsrespons wordt hieronder beschreven.

Stress. Zowel endocriene als immuunresponsen spelen een bekende rol bij het reageren op stress (fysiologisch of psychologisch), en voorbijgaande stress op het moment van biologische monsterafname wordt zelden gemeten in onderzoeksstudies, ondanks de variabiliteit van deze factor tussen individuen die kan worden geaccentueerd door huidige depressieve symptomen. Zowel acute als chronische psychologische stressoren werken als een immuunuitdaging, waardoor ontstekingsreacties op korte en langere termijn worden geaccentueerd.123,124 Deze bevinding strekt zich uit tot de ervaring van stress in het vroege leven, die in verband is gebracht met ontstekingsverhogingen bij volwassenen die onafhankelijk zijn van stress die wordt ervaren als een volwassene.125,126 Tijdens traumatische ervaringen in de kindertijd is verhoogde ontsteking ook alleen gemeld bij kinderen die op dat moment depressief waren.127 Omgekeerd kunnen mensen met een depressie en een voorgeschiedenis van jeugdtrauma de cortisolrespons op stress afgezwakt hebben, vergeleken met die met depressie en geen trauma in het vroege leven.128 Door stress geïnduceerde veranderingen in de HPA-as lijken verband te houden met de cognitieve functie129, evenals met het subtype van depressie of variatie in HPA-gerelateerde genen.130 Stress heeft ook nadelige effecten op korte en lange termijn op neurogenese131 en andere neurale mechanismen.132 Het is onduidelijk hoe trauma uit de kindertijd precies de biologische markers beïnvloedt bij depressieve volwassenen s, maar het is mogelijk dat stress in het vroege leven sommige individuen vatbaar maakt voor langdurige stressreacties op volwassen leeftijd die psychologisch en/of biologisch worden versterkt.

Cognitief functioneren. Neurocognitieve disfuncties komen vaak voor bij mensen met affectieve stoornissen, zelfs bij niet-medicamenteuze MDD.133 Cognitieve stoornissen lijken cumulatief te zijn naast behandelingsresistentie.134 Neurobiologisch spelen de HPA-as129 en neurotrofe systemen135 waarschijnlijk een sleutelrol in deze relatie. Neurotransmitters noradrenaline en dopamine zijn waarschijnlijk belangrijk voor cognitieve processen zoals leren en geheugen.136 Verhoogde ontstekingsreacties zijn in verband gebracht met cognitieve achteruitgang en beïnvloeden waarschijnlijk het cognitief functioneren bij depressieve episodes137 en bij remissie, via een verscheidenheid aan mechanismen.138 Inderdaad, Krogh et al.139 stelden voor dat CRP nauwer verband houdt met cognitieve prestaties dan met de kernsymptomen van depressie.

Leeftijd, geslacht en BMI. De afwezigheid of aanwezigheid en richting van biologische verschillen tussen mannen en vrouwen is tot nu toe bijzonder variabel geweest in het bewijs. Neuro-endocriene hormoonvariatie tussen mannen en vrouwen interageert met de gevoeligheid voor depressie.140 Een overzicht van ontstekingsonderzoeken meldde dat controle op leeftijd en geslacht geen invloed had op verschillen in patiëntcontrole in inflammatoire cytokines (hoewel de associatie tussen IL-6 en depressie afnam naarmate de leeftijd toenam, wat consistent is met theorieën dat ontstekingen in het algemeen toenemen met de leeftijd).41,141 VEGF-verschillen tussen patiënten en controles zijn groter in onderzoeken die jongere steekproeven beoordelen, terwijl geslacht, BMI en klinische factoren deze vergelijkingen op meta-analytisch niveau niet beïnvloedden.77 het gebrek aan aanpassing voor BMI in eerdere onderzoeken naar ontsteking en depressie lijkt de zeer significante verschillen tussen deze groepen te verwarren.41 Het is definitief aangetoond dat vergroot vetweefsel de productie van cytokines stimuleert en nauw verbonden is met metabole markers.142 Omdat psychotrope medicatie kan worden geassocieerd met wei gewichtstoename en een hogere BMI, en deze zijn in verband gebracht met behandelingsresistentie bij depressie, is een belangrijk gebied om te onderzoeken.

Medicatie. Veel biomarkerstudies bij depressie (zowel cross-sectioneel als longitudinaal) hebben baseline-specimens verzameld bij niet-medicinale deelnemers om heterogeniteit te verminderen. Veel van deze beoordelingen worden echter gedaan na een wash-outperiode van medicatie, waardoor de potentieel significante verstorende factor van resterende veranderingen in de fysiologie overblijft, verergerd door het uitgebreide scala aan beschikbare behandelingen die verschillende effecten op ontstekingen kunnen hebben gehad. Sommige studies hebben psychotroop, maar niet ander medicijngebruik uitgesloten: met name de orale anticonceptiepil is vaak toegestaan ​​bij onderzoeksdeelnemers en niet gecontroleerd in analyses, waarvan recent is aangetoond dat het de hormoon- en cytokinespiegels verhoogt.143,144 Verschillende onderzoeken geven aan dat antidepressiva medicijnen hebben effecten op de ontstekingsreactie,34,43,49,145-147 HPA-as,108 neurotransmitter,148 en neurotrofische149 activiteit. De talrijke mogelijke behandelingen voor depressie hebben echter verschillende en complexe farmacologische eigenschappen, wat suggereert dat er afzonderlijke biologische effecten kunnen zijn van verschillende behandelingsopties, ondersteund door de huidige gegevens. Er is een theorie dat naast monoamine-effecten, specifieke serotonine-gerichte medicijnen (dwz SSRI's) waarschijnlijk Th2-verschuivingen in ontsteking aangrijpen, en noradrenerge antidepressiva (bijvoorbeeld SNRI's) een Th1-verschuiving bewerkstelligen.150 Het is nog niet mogelijk om de effecten van individuele of combinatiemedicatie op biomarkers bepalen. Deze worden waarschijnlijk gemedieerd door andere factoren, waaronder de duur van de behandeling (weinig onderzoeken beoordelen langdurig medicatiegebruik), heterogeniteit van de steekproef en het niet stratificeren van deelnemers op basis van reactie op de behandeling.

heterogeniteit

Methodologisch. Zoals hierboven vermeld, zullen verschillen (tussen en binnen onderzoeken) in termen van welke behandelingen (en combinaties) de deelnemers nemen en eerder hebben genomen, onvermijdelijk heterogeniteit introduceren in onderzoeksresultaten, met name in biomarkeronderzoek. Daarnaast variëren veel andere ontwerp- en steekproefkenmerken tussen onderzoeken, waardoor de moeilijkheid bij het interpreteren en toeschrijven van bevindingen groter wordt. Deze omvatten meetparameters voor biomarkers (bijv. testkits) en methoden voor het verzamelen, opslaan, verwerken en analyseren van markers bij depressie. Hiles et al.141 onderzochten enkele bronnen van inconsistentie in de literatuur over ontstekingen en vonden dat de nauwkeurigheid van de diagnose van depressie, BMI en comorbide ziekten het belangrijkst waren om rekening mee te houden bij het beoordelen van perifere ontsteking tussen depressieve en niet-depressieve groepen.

Klinische. De uitgebreide heterogeniteit van depressieve populaties is goed gedocumenteerd151 en levert een cruciale bijdrage aan contrasterende bevindingen in de onderzoeksliteratuur. Het is waarschijnlijk dat, zelfs binnen diagnoses, abnormale biologische profielen beperkt zijn tot subsets van individuen die mogelijk niet stabiel zijn in de tijd. Samenhangende subgroepen van mensen die aan een depressie lijden, kunnen worden geïdentificeerd door een combinatie van psychologische en biologische factoren. Hieronder schetsen we het potentieel voor het verkennen van subgroepen bij het aangaan van de uitdagingen die biomarkervariabiliteit en heterogeniteit vormen.

Subtypen binnen depressie

Tot nu toe zijn er geen homogene subgroepen binnen depressie-episodes of -stoornissen in staat geweest om op betrouwbare wijze onderscheid te maken tussen patiënten op basis van symptoompresentaties of behandelingsrespons.152 Het bestaan ​​van een subgroep waarin biologische afwijkingen meer uitgesproken zijn, zou de heterogeniteit tussen eerdere onderzoeken en zou het pad naar gelaagde behandeling kunnen katalyseren. Kunugi et al153 hebben een reeks van vier mogelijke subtypes voorgesteld op basis van de rol van verschillende neurobiologische systemen die klinisch relevante subtypes bij depressie vertonen: die met hypercortisolisme die zich presenteren met melancholische depressie, of hypocortisolisme dat een atypisch subtype weerspiegelt, een dopamine-gerelateerde subgroep van patiënten die prominent aanwezig met anhedonie (en zou goed kunnen reageren op bijv. aripiprazol) en een inflammatoir subtype dat wordt gekenmerkt door verhoogde ontsteking. Veel artikelen die zich richten op inflammatie hebben het bestaan ​​van een 'inflammatoir subtype' binnen depressie gespecificeerd.55,56,154,155 Klinische correlaten van verhoogde ontsteking zijn nog niet bepaald en er zijn weinig directe pogingen gedaan om te ontdekken uit welke deelnemers dit cohort kan bestaan. Er is gesuggereerd dat mensen met een atypische depressie hogere niveaus van ontsteking kunnen hebben dan het melancholische subtype,156 wat misschien niet in overeenstemming is met de bevindingen met betrekking tot de HPA-as bij melancholische en atypische subtypes van depressie. TRD37 of depressie met prominente lichamelijke symptomen157 is ook geponeerd als een potentieel inflammatoir subtype, maar neurovegetatieve (slaap, eetlust, libidoverlies), stemming (inclusief slecht humeur, suïcidaliteit en prikkelbaarheid) en cognitieve symptomen (inclusief affectieve vooringenomenheid en schuldgevoelens)158 zijn allemaal lijken gerelateerd aan biologische profielen. Andere potentiële kandidaten voor een inflammatoir subtype zijn de ervaring van ziektegedragachtige symptomen159,160 of een metabool syndroom.158

De neiging tot (hypo)manie kan biologisch onderscheid maken tussen patiënten die aan depressie lijden. Er zijn nu aanwijzingen dat bipolaire stoornissen een veelzijdige groep stemmingsstoornissen zijn, waarbij bipolaire subsyndromale stoornis vaker voorkomt dan eerder werd erkend.161 Onnauwkeurige en/of vertraagde detectie van bipolaire stoornis is onlangs naar voren gekomen als een groot probleem in de klinische psychiatrie, waarbij de de gemiddelde tijd om de diagnose te corrigeren is vaak meer dan een decennium162 en deze vertraging veroorzaakt een grotere ernst en kosten van de algehele ziekte.163 Aangezien de meerderheid van de patiënten met een bipolaire stoornis aanvankelijk een of meer depressieve episodes en unipolaire depressie als de meest voorkomende verkeerde diagnose presenteert, werd de identificatie van factoren die een onderscheid kunnen maken tussen unipolaire en bipolaire depressie hebben aanzienlijke implicaties.164 Bipolaire spectrumstoornissen zijn waarschijnlijk onopgemerkt gebleven in sommige eerdere MDD-biomarkeronderzoeken, en een beetje bewijs heeft een differentiatie van HPA-asactiviteit109 of ontsteking aangetoond165,166 tussen bipolaire en unipolaire depr essie. Deze vergelijkingen zijn echter schaars, hebben een kleine steekproefomvang, geïdentificeerde niet-significante trendeffecten of gerekruteerde populaties die niet goed werden gekarakteriseerd door diagnose. Deze onderzoeken onderzoeken ook niet de rol van responsiviteit op de behandeling in deze relaties.

Zowel bipolaire stoornissen167 als behandelingsresistentie168 zijn geen dichotome constructies en liggen op continua, wat de uitdaging van subtype-identificatie vergroot. Afgezien van subtypering, is het vermeldenswaard dat veel biologische afwijkingen die worden waargenomen bij depressie op dezelfde manier worden gevonden bij patiënten met andere diagnoses. Transdiagnostische onderzoeken zijn dus mogelijk ook belangrijk.

Uitdagingen voor het meten van biomarkers

Selectie van biomarkers. Het grote aantal potentieel bruikbare biomarkers vormt een uitdaging voor de psychobiologie om te bepalen welke markers op welke manier en voor wie betrokken zijn. Om de uitdaging te vergroten, zijn relatief weinig van deze biomarkers onderworpen aan voldoende onderzoek bij depressie, en voor de meesten is hun precieze rol in gezonde en klinische populaties niet goed begrepen. Desondanks zijn er een aantal pogingen gedaan om veelbelovende biomarkerpanels voor te stellen. Naast de 16 reeksen markers met sterk potentieel van Brand et al.27 schetsen Lopresti et al een extra uitgebreide reeks markers voor oxidatieve stress met potentieel voor het verbeteren van de respons op de behandeling.28 Papakostas et al definieerden a priori een reeks van negen serummarkers die biologische systemen (BDNF, cortisol, oplosbare TNFa-receptor type II, alfa1-antitrypsine, apolipoproteïne CIII, epidermale groeifactor, myeloperoxidase, prolactine en resistine) in validatie- en replicatiemonsters met MDD. Eenmaal gecombineerd, kon een samengestelde meting van deze niveaus onderscheid maken tussen MDD en controlegroepen met een nauwkeurigheid van 80%-90%.169 We stellen voor dat zelfs deze niet alle potentiële kandidaten op dit gebied dekken; zie Tabel 2 voor een niet-uitputtende afbakening van biomarkers met potentieel voor depressie, die zowel die met een wetenschappelijke basis als veelbelovende nieuwe markers bevatten.

Technologie. Door technologische vooruitgang is het nu mogelijk (inderdaad handig) om een ​​groot aantal biomarkers gelijktijdig te meten tegen lagere kosten en met een hogere gevoeligheid dan voorheen het geval was. Op dit moment is dit vermogen om talrijke verbindingen te meten vooruitlopend op ons vermogen om de gegevens effectief te analyseren en te interpreteren,170 iets dat zal blijven bestaan ​​met de opkomst van biomarker-arrays en nieuwe markers, zoals bij metabolomics. Dit is grotendeels te wijten aan een gebrek aan begrip over de precieze rollen van en de onderlinge relaties tussen markers, en een onvoldoende begrip van hoe verwante markers associëren op verschillende biologische niveaus (bijv. genetisch, transcriptie, eiwit) binnen en tussen individuen. Big data met behulp van nieuwe analytische benaderingen en normen zal helpen om dit aan te pakken, en er worden nieuwe methodologieën voorgesteld; een voorbeeld is de ontwikkeling van een statistische benadering op basis van flux-gebaseerde analyse om nieuwe potentiële metabole markers te ontdekken op basis van hun reacties tussen netwerken en om genexpressie te integreren met metabolietgegevens.171 Machine learning-technieken worden al toegepast en zullen helpen bij modellen die gebruik maken van biomarker gegevens om behandelresultaten te voorspellen in onderzoeken met big data.172

Aggregatie van biomarkers. Het gelijktijdig onderzoeken van een reeks biomarkers is een alternatief voor het inspecteren van geïsoleerde markers die een nauwkeuriger beeld zouden kunnen geven van het complexe web van biologische systemen of netwerken. en interacties goed worden begrepen), kunnen biomarkergegevens vervolgens worden geaggregeerd of geïndexeerd. Een uitdaging is het identificeren van de optimale methode om dit uit te voeren, en hiervoor kunnen technologische verbeteringen en/of nieuwe analytische technieken nodig zijn (zie de sectie 'Big data'). Historisch gezien hebben verhoudingen tussen twee verschillende biomarkers interessante bevindingen opgeleverd.26 Er zijn maar weinig pogingen gedaan om biomarkergegevens op grotere schaal te aggregeren, zoals die met behulp van principale componentenanalyse van pro-inflammatoire cytokinenetwerken.109,173 In een meta-analyse zijn pro-inflammatoire cytokinen omgezet in een single-effect size score voor elke studie, en vertoonden over het algemeen een significant hogere ontsteking vóór behandeling met antidepressiva, wat de daaropvolgende non-respons in poliklinische studies voorspelde. Samengestelde biomarkerpanels zijn zowel een uitdaging als een kans voor toekomstig onderzoek om zinvolle en betrouwbare bevindingen te identificeren die kunnen worden toegepast om de behandelresultaten te verbeteren.174 Een onderzoek door Papakostas et al. koos voor een alternatieve benadering, waarbij een panel van heterogene serumbiomarkers (van inflammatoire, HPA-as en metabole systemen) waarvan in een eerdere studie was aangegeven dat ze verschilden tussen depressieve en controlepersonen, en deze samengevoegd tot een risicoscore die verschilde in twee onafhankelijke steekproeven en een controlegroep met >43% sensitiviteit en specificiteit.80

Big data. Het gebruik van big data is waarschijnlijk nodig om de huidige uitdagingen aan te pakken die worden geschetst met betrekking tot heterogeniteit, biomarkervariabiliteit, het identificeren van de optimale markers en om het veld in de richting van translationeel, toegepast onderzoek bij depressie te brengen. Zoals hierboven geschetst, brengt dit echter technologische en wetenschappelijke uitdagingen met zich mee.175 De gezondheidswetenschappen zijn pas onlangs begonnen met big data-analyse, een decennium of zo later dan in het bedrijfsleven. Studies zoals iSPOT-D152 en consortia zoals het Psychiatric Genetics Consortium176 vorderen echter met ons begrip van biologische mechanismen in de psychiatrie. Algoritmen voor machinaal leren zijn in zeer weinig onderzoeken begonnen te worden toegepast op biomarkers voor depressie: een recent onderzoek verzamelde gegevens van> 5,000 deelnemers van 250 biomarkers; na meervoudige imputatie van gegevens werd een door machine learning versterkte regressie uitgevoerd, wat 21 potentiële biomarkers aangaf. Na verdere regressieanalyses werden drie biomarkers geselecteerd die het sterkst geassocieerd waren met depressieve symptomen (zeer variabele rode bloedcelgrootte, serumglucose en bilirubinespiegels). De auteurs concluderen dat big data effectief kunnen worden gebruikt voor het genereren van hypothesen.177 Grotere biomarker fenotyperingsprojecten zijn nu aan de gang en zullen helpen om onze reis naar de toekomst van de neurobiologie van depressie vooruit te helpen.

Toekomstperspectieven

Identificatie van het biomarkerpaneel

De bevindingen in de literatuur tot nu toe vereisen replicatie in grootschalige studies. Dit geldt met name voor nieuwe biomarkers, zoals de chemokine thymus en activatie-gereguleerde chemokine en de groeifactor tyrosinekinase 2 die, voor zover wij weten, niet zijn onderzocht in klinisch depressieve en gezonde controlemonsters. Big data-onderzoeken moeten uitgebreide biomarkerpanels testen en geavanceerde analysetechnieken gebruiken om de relaties tussen markers en de factoren die deze in klinische en niet-klinische populaties wijzigen volledig vast te stellen. Bovendien zouden grootschalige replicaties van hoofdcomponentenanalyse sterk gecorreleerde groepen biomarkers kunnen vormen en zouden ze ook het gebruik van 'composieten' in de biologische psychiatrie kunnen informeren, wat de homogeniteit van toekomstige bevindingen zou kunnen verbeteren.

Ontdekking van homogene subtypen

Met betrekking tot de selectie van biomarkers kunnen meerdere panels nodig zijn voor verschillende mogelijke routes die onderzoek zou kunnen impliceren. Alles bij elkaar genomen, geeft het huidige bewijs aan dat biomarkerprofielen zeker, maar abnormaal veranderd zijn in een subpopulatie van individuen die momenteel aan depressie lijden. Dit kan worden vastgesteld binnen of tussen diagnostische categorieën, wat een verklaring zou kunnen zijn voor enige inconsistentie van bevindingen die in deze literatuur kunnen worden waargenomen. Het kwantificeren van een biologische subgroep (of subgroepen) kan het meest effectief worden vergemakkelijkt door een grote clusteranalyse van biomarkernetwerkpanelen bij depressie. Dit zou de variabiliteit binnen de bevolking illustreren; latente klassenanalyses zouden verschillende klinische kenmerken kunnen vertonen op basis van bijvoorbeeld ontstekingen.

Specifieke effecten van de behandeling op ontsteking en respons

Alle algemeen voorgeschreven behandelingen voor depressie moeten uitgebreid worden beoordeeld op hun specifieke biologische effecten, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de effectiviteit van behandelingsonderzoeken. Dit kan constructies met betrekking tot biomarkers en symptoompresentaties mogelijk maken om de resultaten van een verscheidenheid aan antidepressivabehandelingen op een meer gepersonaliseerde manier te voorspellen, en kan mogelijk zijn in de context van zowel unipolaire als bipolaire depressie. Dit is waarschijnlijk nuttig voor nieuwe potentiële behandelingen en voor momenteel geïndiceerde behandelingen.

Prospectieve bepaling van de respons op de behandeling

Het gebruik van de bovenstaande technieken zal waarschijnlijk resulteren in een verbeterd vermogen om de behandelingsresistentie prospectief te voorspellen. Meer authentieke en persistente (bijv. lange termijn) maatregelen voor de respons op de behandeling kunnen hieraan bijdragen. Beoordeling van andere geldige metingen van het welzijn van de patiënt (zoals kwaliteit van leven en dagelijks functioneren) zou een meer holistische beoordeling van het behandelresultaat kunnen opleveren die mogelijk nauwer verband houdt met biomarkers. Hoewel biologische activiteit alleen mogelijk niet in staat is om responders op behandeling te onderscheiden van non-responders, zou gelijktijdige meting van biomarkers met psychosociale of demografische variabelen kunnen worden geïntegreerd met biomarkerinformatie bij het ontwikkelen van een voorspellend model van onvoldoende respons op de behandeling. Als een betrouwbaar model is ontwikkeld om respons te voorspellen (ofwel voor de depressieve populatie of een subpopulatie) en retrospectief wordt gevalideerd, kan een translationeel ontwerp de toepasbaarheid ervan in een groot gecontroleerd onderzoek aantonen.

Naar gestratificeerde behandelingen

Op dit moment worden patiënten met een depressie niet systematisch doorverwezen naar een geoptimaliseerd interventieprogramma. Indien gevalideerd, kan een gestratificeerde proefopzet worden gebruikt om een ​​model te testen om non-respons te voorspellen en/of om te bepalen waar een patiënt triage moet ondergaan in een getrapt zorgmodel. Dit kan nuttig zijn in zowel gestandaardiseerde als naturalistische behandelingsomgevingen, voor verschillende soorten interventies. Uiteindelijk zou een klinisch levensvatbaar model kunnen worden ontwikkeld om individuen de meest geschikte behandeling te bieden, om diegenen te herkennen die waarschijnlijk een ongevoelige depressie zullen ontwikkelen en om verbeterde zorg en monitoring aan deze patiënten te bieden. Patiënten waarvan is vastgesteld dat ze risico lopen op resistentie tegen de behandeling, kunnen een gelijktijdige psychologische en farmacologische therapie of een combinatie van farmacotherapie worden voorgeschreven. Als speculatief voorbeeld kan worden aangegeven dat deelnemers zonder pro-inflammatoire cytokineverhogingen psychologische in plaats van farmacologische therapie zouden krijgen, terwijl een subgroep van patiënten met een bijzonder hoge ontsteking een ontstekingsremmend middel zou kunnen krijgen als aanvulling op de standaardbehandeling. Net als bij stratificatie kunnen in de toekomst gepersonaliseerde behandelingsselectiestrategieën mogelijk zijn. Een bepaald depressief persoon kan bijvoorbeeld een opmerkelijk hoge TNF hebben? niveaus, maar geen andere biologische afwijkingen, en zou baat kunnen hebben bij kortdurende behandeling met een TNF? antagonist.54 Een gepersonaliseerde behandeling kan ook inhouden dat de expressie van biomarkers tijdens de behandeling wordt gecontroleerd om mogelijke veranderingen in de interventie, de duur van de vereiste voortzetting van de therapie te informeren of om vroege markers van terugval te detecteren.

Nieuwe behandeldoelen

Er is een enorm aantal mogelijke behandelingen die effectief kunnen zijn voor depressie, die niet voldoende zijn onderzocht, inclusief nieuwe of hergebruikte interventies van andere medische disciplines. Enkele van de meest populaire doelwitten waren in ontstekingsremmende medicijnen zoals celecoxib (en andere cyclo-oxygenase-2-remmers), TNF? antagonisten etanercept en infliximab, minocycline of aspirine. Deze lijken veelbelovend.178 Antiglucocorticoïde verbindingen, waaronder ketoconazol179 en metyrapon,180 zijn onderzocht voor depressie, maar beide hebben nadelen met betrekking tot hun bijwerkingenprofiel en het klinische potentieel van metyrapon is onzeker. Mifepriston181 en de corticosteroïden fludrocortison en spironolacton182 en dexamethason en hydrocortison183 kunnen ook op korte termijn effectief zijn bij de behandeling van depressie. Het richten op glutamaat-N-methyl-d-aspartaatreceptorantagonisten, waaronder ketamine, zou een effectieve behandeling bij depressie kunnen zijn.184 Omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren beïnvloeden de inflammatoire en metabolische activiteit en lijken enige effectiviteit te vertonen bij depressie.185 Het is mogelijk dat statines antidepressieve effecten hebben186 via relevante neurobiologische routes.187

Op deze manier zijn de biochemische effecten van antidepressiva (zie de sectie 'Medicatie') gebruikt voor klinische voordelen in andere disciplines: met name gastro-enterologische, neurologische en niet-specifieke symptoomziekten.188 Ontstekingsremmende effecten van antidepressiva kunnen een deel van het mechanisme van deze voordelen. Er is ook gesuggereerd dat lithium ontstekingen vermindert, in belangrijke mate via glycogeensynthasekinase-3-routes.189 Een focus op deze effecten zou informatief kunnen zijn voor een depressie-biomarkersignatuur en op hun beurt zouden biomarkers surrogaatmarkers kunnen zijn voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.

Insight van Dr. Alex Jimenez

Depressie is een psychische stoornis die wordt gekenmerkt door ernstige symptomen die de stemming beïnvloeden, waaronder verlies van interesse in activiteiten. Recente onderzoeksstudies hebben echter aangetoond dat het mogelijk is om depressie te diagnosticeren met behulp van meer dan alleen de gedragssymptomen van een patiënt. Volgens de onderzoekers is het identificeren van gemakkelijk verkrijgbare biomarkers die depressie nauwkeuriger kunnen diagnosticeren van fundamenteel belang voor het verbeteren van de algehele gezondheid en het welzijn van een patiënt. Klinische bevindingen suggereren bijvoorbeeld dat personen met depressieve stoornis, of MDD, lagere niveaus van het molecuul acetyl-L-carnitine, of LAC, in hun bloed hebben dan gezonde controles. Uiteindelijk kan het vaststellen van biomarkers voor depressie mogelijk helpen om beter te bepalen wie het risico loopt de aandoening te ontwikkelen, en om beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg te helpen bij het bepalen van de beste behandelingsoptie voor een patiënt met een depressie.

Conclusie

De literatuur geeft aan dat ongeveer tweederde van de patiënten met een depressie geen remissie bereikt na een initiële behandeling en dat de kans op non-respons toeneemt met het aantal uitgeprobeerde behandelingen. Het verstrekken van ineffectieve therapieën heeft aanzienlijke gevolgen voor de individuele en maatschappelijke kosten, waaronder aanhoudend leed en een slecht welzijn, het risico op zelfmoord, productiviteitsverlies en verspilling van middelen in de gezondheidszorg. De enorme literatuur over depressie wijst op een enorm aantal biomarkers met het potentieel om de behandeling van mensen met een depressie te verbeteren. Naast neurotransmitter- en neuro-endocriene markers die al tientallen jaren onderwerp zijn van wijdverbreid onderzoek, benadrukken recente inzichten de ontstekingsreactie (en het immuunsysteem meer in het algemeen), metabole en groeifactoren die een belangrijke rol spelen bij depressie. Overmatig contrasterend bewijs illustreert echter dat er een aantal uitdagingen zijn die moeten worden aangepakt voordat biomarkeronderzoek kan worden toegepast om het management en de zorg voor mensen met een depressie te verbeteren. Vanwege de enorme complexiteit van biologische systemen, zijn gelijktijdige onderzoeken van een uitgebreide reeks markers in grote monsters van groot voordeel bij het ontdekken van interacties tussen biologische en psychologische toestanden bij individuen. Het optimaliseren van de meting van zowel neurobiologische parameters als klinische metingen van depressie zal waarschijnlijk meer begrip vergemakkelijken. Deze review benadrukt ook het belang van het onderzoeken van potentieel wijzigende factoren (zoals ziekte, leeftijd, cognitie en medicatie) bij het verkrijgen van een coherent begrip van de biologie van depressie en mechanismen van therapieresistentie. Het is waarschijnlijk dat sommige markers het meest veelbelovend zijn voor het voorspellen van de respons op of resistentie tegen specifieke behandelingen bij een subgroep van patiënten, en de gelijktijdige meting van biologische en psychologische gegevens kan het vermogen verbeteren om prospectief diegenen te identificeren die risico lopen op slechte behandelingsresultaten. Het opzetten van een biomarkerpanel heeft implicaties voor het verbeteren van de diagnostische nauwkeurigheid en prognose, evenals voor het individualiseren van behandelingen in het vroegst haalbare stadium van depressieve ziekte en het ontwikkelen van effectieve nieuwe behandeldoelen. Deze implicaties zijn mogelijk beperkt tot subgroepen van depressieve patiënten. De wegen naar deze mogelijkheden vormen een aanvulling op recente onderzoeksstrategieën om klinische syndromen nauwer te koppelen aan onderliggende neurobiologische substraten.6 Afgezien van het verminderen van heterogeniteit, kan dit een verschuiving in de richting van gelijkwaardigheid van waardering tussen fysieke en mentale gezondheid vergemakkelijken. Het is duidelijk dat, hoewel er veel werk nodig is, het vaststellen van de relatie tussen relevante biomarkers en depressieve stoornissen substantiële implicaties heeft voor het verminderen van de last van depressie op individueel en maatschappelijk niveau.

Dankwoord

Dit rapport vertegenwoordigt onafhankelijk onderzoek gefinancierd door het National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre in South London en Maudsley NHS Foundation Trust en King's College London. De geuite standpunten zijn die van de auteurs en niet noodzakelijk die van de NHS, de NIHR of het ministerie van Volksgezondheid.

voetnoten

Disclosure. AHY heeft in de afgelopen 3 jaar honoraria ontvangen voor het spreken van Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honoraria voor advies van Allergan, Livanova en Lundbeck, Sunovion, Janssen; en onderzoekssubsidies van Janssen en Britse financieringsinstanties (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC heeft in de afgelopen 3 jaar honoraria ontvangen voor het spreken van Astra Zeneca (AZ), honoraria voor advies van Allergan, Livanova en Lundbeck, en onderzoekssubsidies van Lundbeck en Britse financieringsinstanties (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

De auteurs melden geen andere belangenconflicten in dit werk.

ConcluderendHoewel talloze onderzoeken honderden biomarkers voor depressie hebben gevonden, hebben er niet veel hun rol bij depressieve aandoeningen vastgesteld of hoe biologische informatie precies kan worden gebruikt om diagnose, behandeling en prognose te verbeteren. Het bovenstaande artikel geeft echter een overzicht van de beschikbare literatuur over de biomarkers die betrokken zijn bij andere processen en vergelijkt de klinische bevindingen met die van depressie. Bovendien kunnen nieuwe bevindingen over biomarkers voor depressie helpen om depressie beter te diagnosticeren om een ​​betere behandeling op te volgen. Informatie waarnaar wordt verwezen door het National Center for Biotechnology Information (NCBI). De reikwijdte van onze informatie is beperkt tot zowel chiropractie als letsels en aandoeningen van de wervelkolom. Als u het onderwerp wilt bespreken, kunt u het aan Dr. Jimenez vragen of contact met ons opnemen via�915-850-0900 .

Curator van Dr. Alex Jimenez

Bijkomende onderwerpen: Rugpijn

Rugpijn is een van de meest voorkomende oorzaken van invaliditeit en gemiste dagen op het werk wereldwijd. Rugpijn is trouwens toegeschreven als de op één na meest voorkomende reden voor bezoeken aan artsenbureaus, die in de minderheid zijn dan alleen infecties aan de bovenste luchtwegen. Ongeveer 80 procent van de bevolking ervaart ten minste één keer gedurende hun hele leven een vorm van rugpijn. De wervelkolom is een complexe structuur bestaande uit botten, gewrichten, ligamenten en spieren, naast andere zachte weefsels. Vanwege dit, verwondingen en / of verergerde omstandigheden, zoals herniated discs, kan uiteindelijk leiden tot symptomen van rugpijn. Sportblessures of ongevallen met auto-ongelukken zijn vaak de meest voorkomende oorzaak van rugpijn, maar soms kunnen de eenvoudigste bewegingen pijnlijke resultaten hebben. Gelukkig kunnen alternatieve behandelingsopties, zoals chiropractische zorg, de rugpijn verlichten door het gebruik van spinale aanpassingen en handmatige manipulaties, waardoor uiteindelijk de pijnverlichting wordt verbeterd.

EXTRA BELANGRIJK ONDERWERP: Beheer van lage rugpijn

MEER ONDERWERPEN: EXTRA EXTRA: Chronische pijn en behandelingen