Vasten en kanker: moleculaire mechanismen en klinische toepassing

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino en Valter D. Longo

Samenvatting | De kwetsbaarheid van kankercellen voor een tekort aan voedingsstoffen en hun afhankelijkheid van specifieke metabolieten zijn opkomende kenmerken van kanker. Vasten of vasten-nabootsende diëten (FMD's) leiden tot grote veranderingen in groeifactoren en in metabolietniveaus, waardoor omgevingen worden gecreëerd die het vermogen van kankercellen om zich aan te passen en te overleven kunnen verminderen en zo de effecten van kankertherapieën kunnen verbeteren. Bovendien verhogen vasten of MKZ's de weerstand tegen chemotherapie in normale, maar niet kankercellen, en bevorderen ze de regeneratie in normale weefsels, wat zou kunnen helpen schadelijke en mogelijk levensbedreigende bijwerkingen van behandelingen te voorkomen. Hoewel vasten door patiënten nauwelijks wordt getolereerd, tonen zowel dier- als klinische onderzoeken aan dat cycli van caloriearme MKZ's haalbaar en over het algemeen veilig zijn. Er lopen verschillende klinische onderzoeken naar het effect van vasten of MKZ's op tijdens de behandeling optredende bijwerkingen en op de werkzaamheidsresultaten. We stellen voor dat de combinatie van MKZ's met chemotherapie, immunotherapie of andere behandelingen een potentieel veelbelovende strategie vertegenwoordigt om de werkzaamheid van de behandeling te vergroten, het verwerven van resistentie te voorkomen en bijwerkingen te verminderen.

Voedings- en leefstijlgerelateerde factoren zijn belangrijke determinanten van het risico op het ontwikkelen van kanker, waarbij bepaalde vormen van kanker meer afhankelijk zijn van voedingsgewoonten dan andere1�9. In overeenstemming met deze opvatting is zwaarlijvigheid naar schatting verantwoordelijk voor 14% tot 20% van alle kankergerelateerde sterfte in de Verenigde Staten Staten7 , leidend tot richtlijnen over voeding en lichaamsbeweging om het risico op ontwikkeling te verminderen kanker6 . Bovendien is er, gezien de opkomende neiging van kankercellen, maar niet van normale weefsels, om antigroeisignalen (als gevolg van oncogene mutaties)10 en hun onvermogen om zich goed aan te passen aan nuchtere omstandigheden11,12 niet te gehoorzamen, groeiende belangstelling voor de mogelijkheid dat bepaalde caloriebeperkte diëten zouden ook een integraal onderdeel kunnen worden van kankerpreventie en, misschien, van kankerbehandeling als middel om de werkzaamheid en verdraagbaarheid van middelen tegen kanker te vergroten11.

Hoewel we in het afgelopen decennium getuige zijn geweest van ongekende veranderingen en opmerkelijke vooruitgang in de behandeling van kanker14,15, blijft er een cruciale behoefte aan effectievere en mogelijk curatieve benaderingen For tumoren maar ook, en net zo belangrijk, voor strategieën om de bijwerkingen van kankerbehandelingen te verminderen15,16. De kwestie van bij de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's) is een van de belangrijkste hindernissen in de medische oncologie15,16. In feite ervaren veel patiënten met kanker acute en/of langdurige bijwerkingen van kankerbehandelingen, waarvoor ziekenhuisopname en agressieve behandelingen (zoals antibiotica, hematopoëtisch groeifactoren en bloedtransfusies) en hebben een grote invloed op hun kwaliteit van leven (bijvoorbeeld chemotherapie geïnduceerd perifere neuropathie)16. Effectieve toxiciteitsbeperkende strategieën zijn dus gerechtvaardigd en zullen naar verwachting grote medische, maatschappelijke en economische gevolgen hebben15,16.

Vasten dwingt gezonde cellen om een ​​langzame deling en sterk beschermde modus in te gaan die hen beschermt tegen toxische aanvallen afkomstig van geneesmiddelen tegen kanker, terwijl verschillende soorten kankercellen gevoelig worden voor deze therapieën11,12,17. Deze ontdekking impliceert dat een enkele voedingsinterventie mogelijk kan helpen om verschillende en even belangrijke aspecten van kankertherapie aan te pakken.

In dit Opinie-artikel bespreken we de biologische grondgedachte voor het gebruik van vasten of vasten-nabootsende diëten (FMD's) om TEAE's af te vlakken, maar ook om kanker te voorkomen en te behandelen. We illustreren ook de voorbehouden van deze experimentele benadering18,19 en de gepubliceerde en lopende klinische onderzoeken waarin vasten of MKZ's zijn toegepast bij patiënten met kanker.

Systemische en cellulaire reactie op vasten

Vasten leidt tot veranderingen in de activiteit van veel metabole routes die verband houden met de omschakeling naar een modus die energie en metabolieten kan genereren met behulp van koolstofbronnen die voornamelijk vrijkomen uit vetweefsel en gedeeltelijk uit spieren. De veranderingen in de niveaus van circulerende hormonen en metabolieten vertalen zich in een vermindering van de celdeling en metabolische activiteit van normale cellen en hen uiteindelijk beschermen tegen chemotherapeutische beledigingen11,12. Kankercellen kunnen, door de anti-groeiorders die door deze uithongeringscondities worden opgelegd, niet te gehoorzamen, de tegenovergestelde reactie van normale cellen hebben en daardoor gevoelig worden voor chemotherapie en andere kankertherapieën.

Systemische reactie op vasten

De reactie op vasten wordt gedeeltelijk georkestreerd door de circulerende niveaus van glucose, insuline, glucagon, groeihormoon (GH), IGF1, glucocorticoïden en adrenaline. Tijdens een eerste post-absorptiefase, die doorgaans 6-24 uur duurt, beginnen de insulinespiegels te dalen en stijgen de glucagonspiegels, wat de afbraak van leverglycogeenvoorraden bevordert (die na ongeveer 24 uur uitgeput zijn) en de daaruit voortvloeiende afgifte van glucose voor energie.

Glucagon en lage insulinespiegels stimuleren ook de afbraak van triglyceriden (die meestal worden opgeslagen in vetweefsel) tot glycerol en vrije vetzuren. Tijdens het vasten gebruiken de meeste weefsels vetzuren voor energie, terwijl de hersenen afhankelijk zijn van glucose en ketonlichamen geproduceerd door hepatocyten (ketonlichamen kunnen worden geproduceerd uit acetyl-CoA gegenereerd uit vetzuur-?-oxidatie of uit ketogene aminozuren). In de ketogene fase van vasten bereiken ketonlichamen concentraties in het millimolair bereik, meestal beginnend na 2 dagen vanaf het begin van het vasten. Samen met van vet afgeleide glycerol en aminozuren voeden ketonlichamen de gluconeogenese, die de glucosespiegels op een concentratie van ongeveer 3 mM (4 mg per dl) houdt, die meestal door de hersenen wordt gebruikt.

Glucocorticoïden en adrenaline dragen ook bij om de metabole aanpassingen te sturen naar vastend, helpt de bloedsuikerspiegel op peil te houden en stimuleert de lipolyse20,21. Met name, hoewel vasten de GH-niveaus op zijn minst tijdelijk kan verhogen (om de gluconeogenese en lipolyse te verhogen en de perifere glucoseopname te verminderen), verlaagt vasten de IGF1-niveaus. Bovendien wordt onder nuchtere omstandigheden de biologische activiteit van IGF1 gedeeltelijk beperkt door een verhoging van de niveaus van insuline-achtige groeifactorbindend eiwit 1 (IGFBP1), dat zich bindt aan circulerend IGF1 en de interactie ervan met de overeenkomstige celoppervlakreceptor voorkomt .

Ten slotte verlaagt vasten de niveaus van circulerend leptine, een hormoon dat voornamelijk wordt gemaakt door adipocyten en dat de honger remt, terwijl het de niveaus van adiponectine verhoogt, wat de afbraak van vetzuren verhoogt23,24. Kortom, de kenmerken van de systemische respons van zoogdieren op vasten zijn lage niveaus van glucose en insuline, hoge niveaus van glucagon en ketonlichamen, lage niveaus van IGF1 en leptine en hoge niveaus van adiponectine.

Cellulaire reactie op vasten

De reactie van gezonde cellen op vasten is evolutionair geconserveerd en biedt celbescherming, en in ieder geval in modelorganismen is aangetoond dat het de levensduur en de gezondheidsspanne verlengt12,22,25-31. de IGF1 signalering cascade is een sleutel signalering route die betrokken is bij het mediëren van de effecten van vasten op cellulair niveau. Bij normale voeding verhogen eiwitconsumptie en verhoogde niveaus van aminozuren de IGF1-niveaus en stimuleren AKT- en mTOR-activiteit, waardoor de eiwitsynthese wordt gestimuleerd. Vice versa, tijdens vasten, nemen IGF1-niveaus en stroomafwaartse signalering af, waardoor AKT-gemedieerde remming van FOXO-transcriptiefactoren van zoogdieren wordt verminderd en deze transcriptiefactoren genen kunnen transactiveren, wat leidt tot de activering van enzymen zoals haem-oxygenase 1 (HO1), superoxide-dismutase ( SOD) en katalase met antioxiderende activiteiten en beschermende effecten32�34. Hoge glucosespiegels stimuleren proteïnekinase A (PKA) signalering, die de master-energiesensor AMP-geactiveerd proteïnekinase (AMPK) negatief reguleert35, die op zijn beurt de expressie van de stressresistentie-transcriptiefactor vroege groeiresponsproteïne 1 (EGR1) (Msn2 en/of Msn4 in gist) verhindert26,36 ,XNUMX.

Vasten en de resulterende glucosebeperking remmen de PKA-activiteit, verhogen de AMPK-activiteit en activeren EGR1 en bereiken daardoor celbeschermende effecten, waaronder die in het myocardium22,25,26. Ten slotte hebben vasten en MKZ's (zie hieronder voor hun samenstelling) ook het vermogen om regeneratieve effecten te bevorderen (Box 1) door moleculaire mechanismen, waarvan sommige zijn betrokken bij kanker, zoals verhoogde autofagie of inductie van sirtuin-activiteit22,37-49 .

Dieetbenaderingen bij MKZ's bij kanker

De voedingsbenaderingen op basis van vasten die uitgebreider zijn onderzocht in de oncologie, zowel preklinisch als klinisch, omvatten vasten met water (onthouding van alle voedsel en dranken behalve water) en MKZ's11,12,17,25,26,50-60 (tabel 1). Voorlopige klinische gegevens geven aan dat een vasten van ten minste 48 uur nodig kan zijn om klinisch betekenisvolle effecten in de oncologie te bereiken, zoals het voorkomen van door chemotherapie geïnduceerde DNA-schade aan gezonde weefsels en het helpen in stand houden van patiënt kwaliteit van leven tijdens chemotherapie52,53,61.

De meeste patiënten weigeren echter of hebben moeite met het voltooien van het vasten met water, en de mogelijke risico's van het uitgebreide tekort aan calorieën en micronutriënten dat ermee gepaard gaat, zijn moeilijk te rechtvaardigen. MKZ's zijn medisch ontworpen dieetregimes met een zeer laag caloriegehalte (dat wil zeggen, meestal tussen 300 en 1,100 kcal per dag), suikers en eiwitten die veel van de effecten van vasten met alleen water nabootsen, maar met een betere therapietrouw en verminderd voedingsrisico22,61,62, 3. Tijdens een MKZ krijgen patiënten doorgaans onbeperkte hoeveelheden water, kleine, gestandaardiseerde porties groentebouillon, soepen, sappen, notenrepen en kruidenthee, evenals supplementen met micronutriënten. In een klinische studie van 5 maandelijkse cycli van een 1-daagse MKZ bij over het algemeen gezonde proefpersonen, werd het dieet goed verdragen en verminderde het romp- en totaal lichaamsvet, bloeddruk en IGF62-niveaus3. In eerdere en lopende oncologische klinische onderzoeken werden vasten of MKZ's doorgaans elke 4 weken toegediend, bijvoorbeeld in combinatie met chemotherapieregimes, en de duur varieerde tussen 1 en 5 dagen52,53,58,61,63�68 . Belangrijk is dat er in deze onderzoeken geen ernstige bijwerkingen (niveau G3 of hoger, volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events) zijn gemeld52,53,58,61.

Ketogene diëten

Ketogene diëten (KD's) zijn voedingsschema's met een normaal calorie-, vet- en koolhydraatarm gehalte69,70. In een klassieke KD is de verhouding tussen het gewicht van vet en het gecombineerde gewicht van koolhydraten en eiwitten 4:1. Merk op dat MKZ's ook ketogeen zijn omdat ze een hoog vetgehalte hebben en het vermogen hebben om aanzienlijke verhogingen (?0.5 mmol per liter) te veroorzaken in de niveaus van circulerende ketonlichamen. Bij mensen kan een KD ook de IGF1- en insulinespiegels verlagen (met meer dan 20% ten opzichte van de uitgangswaarden), hoewel deze effecten worden beïnvloed door de niveaus en soorten koolhydraten en eiwitten in de voeding71. KD's kunnen de bloedglucosespiegels verlagen, maar blijven normaal gesproken binnen het normale bereik (dat wil zeggen >4.4 mmol per liter)71.

Met name KD's kunnen effectief zijn voor het voorkomen van de toename van glucose en insuline die typisch optreedt als reactie op PI3K-remmers, waarvan werd voorgesteld om hun werkzaamheid te beperken72. Traditioneel worden KD's gebruikt voor de behandeling van refractaire epilepsie, voornamelijk bij kinderen69. In muismodellen induceren KD's antikankereffecten, met name bij glioblastoma70,72-86. Klinische studies geven aan dat KD's waarschijnlijk geen substantiële therapeutische activiteit hebben wanneer ze als enkelvoudige middelen worden gebruikt bij patiënten met kanker en suggereren dat mogelijke voordelen van deze diëten moeten worden gezocht in combinatie met andere benaderingen, zoals chemotherapie, radiotherapie, anti-angiogene behandelingen, PI3K-remmers en MKZ's72,73.

Van KD's werd gemeld dat ze neuroprotectieve effecten hebben in perifere zenuwen en in de hippocampus87,88. Het moet echter nog worden vastgesteld of KD's ook proregeneratieve effecten hebben die vergelijkbaar zijn met vasten of MKZ's (Box 1) en of KD's ook kunnen worden gebruikt om levende zoogdieren te beschermen tegen de toxiciteit van chemotherapie. Met name de regeneratieve effecten van vasten of MKZ's lijken te worden gemaximaliseerd door de overschakeling van de honger-responsmodus, die de afbraak van cellulaire componenten en de dood van veel cellen inhoudt, en de hervoedingsperiode, waarin cellen en weefsels ondergaan reconstructie22. Omdat KD's geen toegang tot een uithongeringsmodus forceren, geen grote afbraak van intracellulaire componenten en weefsels bevorderen en geen hervoedingsperiode omvatten, is het onwaarschijnlijk dat ze het type gecoördineerde regeneratie veroorzaken dat wordt waargenomen tijdens de MKZ-hervoeding.

Caloriebeperking

Terwijl chronische caloriebeperking (CR) en diëten met een tekort aan specifieke aminozuren heel anders zijn dan periodiek vasten, delen ze met vasten en MKZ's een min of meer selectieve beperking van voedingsstoffen, en ze hebben antikankereffecten81,89-112. CR houdt doorgaans een chronische vermindering van 20% van de energie-inname in ten opzichte van de standaard calorie-inname, waardoor een persoon een normaal gewicht zou kunnen behouden30. Het is zeer effectief in het verminderen van cardiovasculaire risicofactoren en de incidentie van kanker in modelorganismen, waaronder primaten113,114.

CR kan echter bijwerkingen veroorzaken, zoals veranderingen in het uiterlijk, verhoogde gevoeligheid voor koude, verminderde kracht, onregelmatige menstruatie, onvruchtbaarheid, verlies van libido, osteoporose, langzamere wondgenezing, voedselobsessie, prikkelbaarheid en depressie. Bij patiënten met kanker bestaat grote bezorgdheid dat het de ondervoeding kan verergeren en dat het onvermijdelijk zal leiden tot overmatig verlies van vetvrije massa18,113-116. CR verlaagt de nuchtere bloedglucosewaarden, hoewel ze binnen het normale bereik blijven114. Bij mensen heeft chronische CR geen invloed op de IGF1-niveaus, tenzij ook een matige eiwitbeperking wordt geïmplementeerd117.

Studies tonen aan dat door het verminderen van mTORC1-signalering in Paneth-cellen, CR hun stamcelfunctie vergroot en dat het ook reserve-stamcellen van de darm beschermt tegen DNA-schade118,119, maar het is niet bekend of pro-regeneratieve effecten in andere organen ook worden opgewekt door CR. De beschikbare gegevens suggereren dus dat vasten en MKZ's een metabool, regeneratief en beschermend profiel creëren dat duidelijk en waarschijnlijk krachtiger is dan dat veroorzaakt door een KD of CR.

Vasten en MKZ's in therapie: effecten op hormoon- en metabolietniveaus

Veel van de veranderingen in de niveaus van circulerende hormonen en metabolieten die typisch worden waargenomen als reactie op vasten, hebben het vermogen om antitumoreffecten uit te oefenen (d.w.z. verlaagde niveaus van glucose, IGF1, insuline en leptine en verhoogde niveaus van adiponectine)23,120,121 en/ of om gezonde weefsels te beschermen tegen bijwerkingen (dat wil zeggen, verlaagde niveaus van IGF1 en glucose). Omdat ketonlichamen histondeacetylasen (HDAC's) kunnen remmen, kan de door vasten geïnduceerde toename van ketonlichamen de tumorgroei helpen vertragen en differentiatie bevorderen door middel van epigenetische mechanismen122.

Het is echter aangetoond dat het ketonlichaamacetoacetaat de groei van bepaalde tumoren, zoals melanomen met gemuteerd BRAF123, versnelt in plaats van vermindert. Die veranderingen waarvoor het sterkste bewijs is voor een rol bij de gunstige effecten van vasten en MKZ's tegen kanker, zijn de verlagingen van de niveaus van IGF1 en glucose. Op moleculair niveau vermindert vasten of een MKZ intracellulaire signaalcascades waaronder IGF1R�AKT�mTOR�S6K en cAMP�PKA-signalering, verhoogt autofagie, helpt normale cellen stress te weerstaan ​​en bevordert immuniteit tegen kanker25,29,56,124

Differentiële stressbestendigheid: toenemende tolerantie voor chemotherapie

Sommige gist-oncogene orthologen, zoals Ras en Sch9 (functionele ortholoog van zoogdier S6K), zijn in staat om de stressresistentie in modelorganismen te verminderen27,28. Bovendien zijn mutaties die IGF1R, RAS, PI3KCA of AKT activeren, of die PTEN inactiveren, aanwezig in de meeste menselijke kankers10. Samen leidde dit tot de hypothese dat uithongering tegenovergestelde effecten zou hebben bij kanker versus normale cellen in termen van hun vermogen om celstressoren te weerstaan, waaronder chemotherapeutica. Met andere woorden, hongersnood kan leiden tot: een differentieel stressresistentie (DSR) tussen normale en kankercellen.

Volgens de DSR-hypothese reageren normale cellen op uithongering door het neerwaarts reguleren van proliferatie-geassocieerde en ribosoombiogenese en/of assemblagegenen, waardoor cellen gedwongen worden om in een zelfonderhoudsmodus te gaan en ze te beschermen tegen de schade veroorzaakt door chemotherapie, radiotherapie en andere giftige stoffen. In kankercellen daarentegen wordt deze zelfonderhoudsmodus voorkomen door oncogene veranderingen, die constitutieve remming van stressresponsroutes veroorzaken (Fig. 12). In overeenstemming met het DSR-model, korte termijn verhongering of de deletie van proto-oncogen homologen (d.w.z. Sch9 of zowel Sch9 als Ras2) verhoogde de bescherming van Saccharomyces cerevisiae tegen oxidatieve stress of chemotherapiemedicijnen tot 100-voudig in vergelijking met gistcellen die het constitutief actieve oncogen tot expressie brengen homoloog Ras2val19.

Vergelijkbare resultaten werden verkregen in zoogdiercellen: blootstelling aan media met een laag glucosegehalte beschermde primaire muis-gliacellen tegen toxiciteit door waterstofperoxide of cyclofosfamide (een prooxidant chemotherapeutisch middel), maar beschermde geen muis-, rat- en humane glioom- en neuroblastoomkankercellijnen. In overeenstemming met deze observaties, een 2-dag vasten verhoogde effectief de overleving van muizen die werden behandeld met een hoge dosis etoposide in vergelijking met niet-gevaste muizen en verhoogde de overleving van neuroblastoom allotransplantaat muizen vergeleken met niet-nuchtere tumordragende muizen12.

Daaropvolgende onderzoeken hebben aangetoond dat verminderde IGF1-signalering als reactie op vasten de primaire glia en neuronen, maar niet de glioom- en neuroblastoomcellen, beschermt tegen cyclofosfamide en tegen pro-oxidatieve verbindingen en de embryonale fibroblasten van muizen beschermt tegen doxorubicine29. Lever-IGF1-deficiënte (LID)-muizen, transgene dieren met een voorwaardelijke deletie van het Igf1-gen in de lever die een verlaging van 70% van de circulerende IGF80-niveaus vertonen (niveaus vergelijkbaar met die bereikt door 1 uur vasten bij muizen)72, waren beschermd tegen drie van de vier geteste chemotherapiemedicijnen, waaronder doxorubicine.

Histologische onderzoeken toonden alleen tekenen van door doxorubicine geïnduceerde cardiale myopathie bij met doxorubicine behandelde controlemuizen, maar niet bij LID-muizen. In experimenten met melanoom-dragende dieren die werden behandeld met doxorubicine, werd geen verschil in ziekteprogressie waargenomen tussen controle- en LID-muizen, wat aangeeft dat kankercellen niet werden beschermd tegen chemotherapie door verlaagde IGF1-niveaus. Maar nogmaals, tumordragende LID-muizen vertoonden een opmerkelijk overlevingsvoordeel in vergelijking met de controledieren vanwege hun vermogen om doxorubicine-toxiciteit te weerstaan29. Over het algemeen bevestigden deze resultaten dus dat IGF1-downregulatie een sleutelmechanisme is waardoor vasten de verdraagbaarheid van chemotherapie verhoogt.

Zowel dexamethason als mTOR-remmers worden veel gebruikt bij de behandeling van kanker, hetzij vanwege hun werkzaamheid als anti-emetica en anti-allergische (d.w.z. corticosteroïden) of voor hun antitumor eigenschappen (d.w.z. corticosteroïden en mTOR-remmers). Een van hun belangrijkste en vaak dosisbeperkende bijwerkingen is echter: hyperglykemie. In overeenstemming met het idee dat glucose�cAMP� PKA . verhoogde signalering vermindert de weerstand tegen toxiciteit van chemotherapeutica12,26,126, beide dexamethason en rapamycine verhoogt de toxiciteit van doxorubicine in muiscardiomyocyten en muizen26. Interessant genoeg was het mogelijk om dergelijke toxiciteit om te keren door de circulerende glucosespiegels te verlagen door vasten of insuline-injecties26.

Deze interventies verminderen de PKA-activiteit terwijl ze de AMPK-activiteit verhogen en daardoor EGR1 activeren, wat aangeeft dat cAMP PKA-signalering de door vasten geïnduceerde DSR via EGR1 medieert (referentie 26). EGR1 bevordert ook de expressie van cardioprotectieve peptiden, zoals het atriale natriuretisch peptide (ANP) en het B-type natriuretisch peptide (BNP) in hartweefsel, wat bijdraagt ​​aan de resistentie tegen doxorubicine. Bovendien kunnen vasten en/of MKZ muizen beschermen tegen door doxorubicine geïnduceerde cardiomyopathie door autofagie te stimuleren, wat de cellulaire gezondheid kan bevorderen door de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) te verminderen door de eliminatie van disfunctionele mitochondriën en door verwijdering van toxische aggregaten.

Naast het verminderen van door chemotherapie geïnduceerde toxiciteit in cellen en het verhogen van de overleving van met chemotherapie behandelde muizen, induceren cycli van vasten beenmergregeneratie en voorkomen ze de immunosuppressie veroorzaakt door cyclofosfamide op een PKA-gerelateerde en IGF1-gerelateerde manier . Zo duiden overtuigende preklinische resultaten op het potentieel van vasten en MKZ's om de verdraagbaarheid van chemotherapie te verhogen en belangrijke bijwerkingen te voorkomen. Omdat initiële klinische gegevens dit potentieel verder ondersteunen, vormen deze preklinische onderzoeken een sterke grondgedachte voor het evalueren van MKZ's in gerandomiseerde klinische onderzoeken met TEAE's als primair eindpunt.

Differentiële stressgevoeligheid: de dood van kankercellen verhogen

Als ze alleen worden gebruikt, hebben de meeste voedingsinterventies, waaronder vasten en MKZ's, beperkte effecten op de progressie van kanker. Volgens de differentiële stresssensibilisatie (DSS)-hypothese is de combinatie van vasten of MKZ's met een tweede behandeling veel veelbelovender11,12. Deze hypothese voorspelt dat, hoewel kankercellen zich kunnen aanpassen aan beperkte zuurstof- en nutriëntenconcentraties, veel soorten kankercellen niet in staat zijn om veranderingen door te voeren die het mogelijk zouden maken te overleven in de nutriëntenarme en giftige omgeving die wordt gegenereerd door de combinatie van vasten en chemotherapie. , bijvoorbeeld. Vroege experimenten bij borstkanker, melanoom en glioomcellen vonden een paradoxale toename in de expressie van proliferatie-geassocieerde genen of van ribosoombiogenese en assemblagegenen als reactie op vasten11,12. Dergelijke veranderingen gingen gepaard met onverwachte AKT- en S6K-activering, een neiging om ROS- en DNA-schade te genereren en een overgevoeligheid op DNA-beschadigende medicijnen (via DSS)11.

We beschouwen een dergelijke ongepaste reactie van kankercellen op de veranderde omstandigheden, waaronder de verlaging van IGF1- en glucosespiegels veroorzaakt door vasten of MKZ, als een belangrijk mechanisme dat ten grondslag ligt aan de antitumor eigenschappen van deze voedingsinterventies en hun potentiële bruikbaarheid voor het scheiden van de effecten van antikankerbehandelingen op normale versus kwaadaardige cellen (Fig. 11,12). In overeenstemming met de DSS-hypothese zijn periodieke cycli van vasten of van MKZ's voldoende om de groei van vele soorten tumor cellen, variërend van solide tumorcellijnen tot lymfoïde leukemiecellen, in de muis en, belangrijker nog, om kankercellen te sensibiliseren voor chemotherapeutica, radiotherapie en tyrosinekinaseremmers (TKI's)11,17,22,25,50,54-57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Door de beschikbaarheid van glucose te verminderen en de ?-oxidatie van vetzuren te verhogen, kunnen vasten of MKZ's ook een omschakeling van aerobe glycolyse (Warburg-effect) naar mitochondriale oxidatieve fosforylering in kankercellen bevorderen, wat nodig is voor het ondersteunen van de groei van kankercellen in de meest voedselarme omgeving50 (Figuur 2). Deze omschakeling leidt tot verhoogde ROS-productie als gevolg van verhoogde mitochondriale ademhalingsactiviteit en kan ook een vermindering van het cellulaire redoxpotentieel met zich meebrengen als gevolg van verminderde glutathionsynthese door glycolyse en de pentosefosfaatroute . Het gecombineerde effect van ROS-vergroting en verminderde antioxidantbescherming verhoogt de oxidatieve stress in kankercellen en versterkt de activiteit van chemotherapeutica. Met name omdat een hoge glycolytische activiteit die wordt aangetoond door een hoge lactaatproductie voorspellend is voor agressiviteit en metastatische neiging bij verschillende soorten kanker11, hebben de anti-Warburg-effecten van vasten of MKZ het potentieel om bijzonder effectief te zijn tegen agressieve en gemetastaseerde kankers.

Afgezien van een verandering in het metabolisme, lokken vasten of MKZ's andere veranderingen uit die DSS in alvleesklierkankercellen kunnen bevorderen. Vasten verhoogt de expressieniveaus van evenwichtig nucleoside transporter 1 (ENT1), de transporter van gemcitabine door het plasmamembraan, wat leidt tot een verbeterde activiteit van dit medicijn128. In borstkankercellen veroorzaakt vasten SUMO2-gemedieerde en/of SUMO3-gemedieerde modificatie van REV1, een DNA-polymerase en een p53-bindend eiwit127. Deze modificatie vermindert het vermogen van REV1 om p53 te remmen, wat leidt tot verhoogde p53-gemedieerde transcriptie van pro-apoptotische genen en, uiteindelijk, tot het overlijden van kankercellen (Fig. 2). Vasten verhoogt ook het vermogen van algemeen toegediende TKI's om de groei en/of dood van kankercellen te stoppen door de remming van de MAPK-signalering te versterken en daardoor de E2F-transcriptiefactorafhankelijke genexpressie te blokkeren, maar ook door de opname van glucose te verminderen17,54.

Ten slotte kan vasten de leptine-receptor en de stroomafwaartse ervan opreguleren signalering door het eiwit PR/SET-domein 1 (PRDM1) en remt daardoor de initiatie en keert de progressie van B-cel en T-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL), maar niet van acute myeloïde leukemie (AML)55. Interessant is dat een onafhankelijke studie aantoonde dat B-celprecursoren een toestand van chronische beperking in glucose en energievoorziening vertonen, opgelegd door de transcriptiefactoren PAX5 en IKZF1 (ref. 130). Mutaties in de genen die coderen voor deze twee eiwitten, die aanwezig zijn in meer dan 80% van de gevallen van pre-B-cel ALL, bleken de glucoseopname en ATP-niveaus te verhogen. Het opnieuw samenstellen van PAX5 en IKZF1 in preB-ALL-cellen leidde echter tot een energiecrisis en celdood. Samen met de vorige studie geeft dit werk aan dat ALL mogelijk gevoelig is voor de nutriënten- en energiebeperking die door vasten wordt opgelegd, wat mogelijk een goede klinische kandidaat is voor het testen van de werkzaamheid van vasten of MKZ.

Het is met name waarschijnlijk dat veel soorten kankercellen, waaronder AML29, resistentie kunnen verwerven door de metabole veranderingen die worden veroorzaakt door vasten of MKZ's te omzeilen, een mogelijkheid die verder wordt vergroot door de metabole heterogeniteit die kenmerkend is voor veel kankers129. Een belangrijk doel voor de nabije toekomst is dan ook het identificeren van de soorten kanker die het meest vatbaar zijn voor deze voedingsregimes door middel van biomarkers. Aan de andere kant hebben vasten of MKZ's, in combinatie met standaardtherapieën, zelden geleid tot het verwerven van resistentie in kankermuismodellen, en resistentie tegen vasten in combinatie met chemotherapie is ook ongebruikelijk in in vitro onderzoeken, wat het belang onderstreept van het identificeren van therapieën die, in combinatie met MKZ's resulteren in krachtige toxische effecten tegen kankercellen met minimale toxiciteit voor normale cellen en weefsels11,17,50,55�57,59,124.

Verbetering van de antitumorimmuniteit door vasten of MKZ

Recente gegevens suggereren dat vasten of MKZ op zichzelf, en in grotere mate in combinatie met chemotherapie, de uitbreiding van lymfoïde voorlopers veroorzaken en bevorderen tumor immuunaanval via verschillende mechanismen25,56,60,124. Een MKZ verminderde de expressie van HO1, een eiwit dat bescherming biedt tegen oxidatieve schade en apoptose, in kankercellen in vivo, maar verhoogde de HO1-expressie in normale cellen124,131. HO1-downregulatie in kankercellen medieert MKZ-geïnduceerde chemosensibilisatie door CD8+ tumor-infiltrerende lymfocyt-afhankelijke cytotoxiciteit te verhogen, wat kan worden vergemakkelijkt door de downregulatie van regulerende T-cellen124 (Fig. 2). Een andere studie, die het vermogen van vasten of MKZ's en CR-mimetica om de antikanker-immunosurveillance te verbeteren bevestigde, impliceert dat de antikankereffecten van vasten of MKZ's van toepassing kunnen zijn op autofagie-competente, maar niet autofagie-deficiënte kankers56. Ten slotte toonde een recente studie van om de dag vasten gedurende 2 weken in een muis-darmkankermodel aan dat, door autofagie in kankercellen te activeren, vasten de CD73-expressie neerwaarts reguleert en bijgevolg de productie van immunosuppressieve adenosine door kankercellen vermindert . Uiteindelijk bleek CD60-downregulatie via vasten de verschuiving van macrofagen naar een M73-immunosuppressief fenotype te voorkomen (Fig. 2). Op basis van deze onderzoeken is het aantrekkelijk om te speculeren dat MKZ's bijzonder nuttig kunnen zijn in plaats van of in combinatie met immuuncheckpointremmers2, kankervaccins of andere geneesmiddelen die antitumor immuniteit, waaronder enkele conventionele chemotherapeutica133.

Antikankerdiëten in muismodellen

Over het algemeen laten de resultaten van preklinische onderzoeken naar vasten of MKZ's in dierkankermodellen, waaronder modellen voor uitgezaaide kanker (Tabel 2), zien dat periodiek vasten of MKZ's pleiotrope antikankereffecten bereiken en de activiteit van chemotherapeutica en TKI's versterken terwijl ze beschermende en regeneratieve effecten uitoefenen in meerdere organen22,25. Het bereiken van dezelfde effecten zonder vasten en/of MKZ's zou eerst de identificatie en vervolgens het gebruik van meerdere effectieve, dure en vaak giftige medicijnen vereisen en zou waarschijnlijk zonder het voordeel zijn van het induceren van gezonde celbescherming. Het is opmerkelijk dat in ten minste twee onderzoeken vasten in combinatie met chemotherapie de enige interventie bleek te zijn die in staat was om ofwel volledige tumorregressie ofwel overleving op lange termijn te bereiken bij een consistente fractie van de behandelde dieren11,59

Chronische KD's vertonen ook een tumor groeivertragend effect bij gebruik als monotherapie, met name in muismodellen voor hersenkanker77,78,80-82,84,134. Gliomen bij muizen die op een chronische KD worden gehouden, hebben verminderde expressie van de hypoxiemarker koolzuuranhydrase 9 en van hypoxie-induceerbare factor 1?, verminderde nucleaire factor-?B-activering en verminderde vasculaire markerexpressie (dat wil zeggen, vasculaire endotheliale groeifactorreceptor 2, matrix metalloproteïnase 2 en vimentine)86. In een intracraniaal muismodel van glioom vertoonden muizen die een KD kregen een verhoogde tumorreactief aangeboren en adaptieve immuunresponsen die voornamelijk werden gemedieerd door CD8+ T-cellen79. KD's bleken de activiteit van carboplatine, cyclofosfamide en radiotherapie bij glioom, longkanker te verbeteren en neuroblastoom muismodellen73�75,135. Daarnaast blijkt uit een recente studie dat een KD heel nuttig kan zijn in combinatie met PI3K-remmers72. Door insuline te blokkeren signalering, deze middelen bevorderen de afbraak van glycogeen in de lever en voorkomen de opname van glucose in de skeletspier, wat leidt tot voorbijgaande hyperglykemie en tot een compenserende afgifte van insuline door de alvleesklier (een fenomeen dat bekend staat als 'insulinefeedback'). Dit op zijn beurt verhogen in insulinespiegels, die langdurig kunnen zijn, vooral bij patiënten met insulineresistentie, reactiveert PI3K�mTOR signalering in tumoren, waardoor het voordeel van PI3K-remmers sterk wordt beperkt. Een KD bleek zeer effectief te zijn bij het voorkomen van insulinefeedback als reactie op deze geneesmiddelen en om hun antikankeractiviteit bij de muis sterk te verbeteren. Ten slotte zouden KD's volgens een onderzoek in een murine tumor-geïnduceerd cachexiemodel (MAC16-tumoren) het verlies van vet en niet-vette lichaamsmassa bij kankerpatiënten kunnen helpen voorkomen85.

CR verminderde tumorigenese in genetische muiskankermodellen, muismodellen met spontane tumorigenese en kankerverwekkende muizenmodellen, evenals in apen91,92,97,98,101,102,104-106,108,109,136-138. Daarentegen bleek uit een onderzoek dat CR vanaf middelbare leeftijd de incidentie van plasmacelneoplasmata bij C57Bl/6-muizen juist verhoogt139. In hetzelfde onderzoek verlengde CR echter ook de maximale levensduur met ongeveer 15%, en de waargenomen toename van de incidentie van kanker werd toegeschreven aan de langere levensduur van muizen die CR ondergingen, de leeftijd waarop tumordragend muizen die CR ondergingen stierven en het percentage van tumordragend muizen die CR ondergingen en stierven. De auteurs concludeerden dus dat CR waarschijnlijk de bevordering en/of progressie van bestaande lymfoïde kankers vertraagt. Een meta-analyse die chronische CR vergelijkt met intermitterende CR in termen van hun vermogen om kanker bij knaagdieren te voorkomen, concludeerde dat intermitterende CR effectiever is in genetisch gemanipuleerde muismodellen, maar minder effectief is in chemisch geïnduceerde rattenmodellen90. CR bleek te vertragen tumor groei en/of om de overleving van muizen te verlengen in verschillende kankermuismodellen, waaronder eierstok- en pancreaskanker140,94 en neuroblastoom81.

Belangrijk is dat CR de activiteit van antikankerbehandeling in verschillende kankermodellen verbeterde, waaronder de activiteit van een antiIGF1R-antilichaam (ganitumab) tegen prostaatkanker141, cyclofosfamide tegen neuroblastoomcellen135 en autofagieremming in xenotransplantaten van HRAS-G12V-getransformeerde onsterfelijke nierepitheelcellen van babymuizen100. Echter, CR of een KD in combinatie met antikankertherapieën lijkt minder effectief dan vasten. Een muisstudie wees uit dat, in tegenstelling tot alleen vasten, CR alleen de groei van subcutaan groeiende GL26-muisgliomen niet kon verminderen en dat, nogmaals, in tegenstelling tot kortdurend vasten, CR de cisplatine-activiteit tegen subcutane 4T1-borst niet verhoogde. tumoren51. In hetzelfde onderzoek bleek vasten ook aanzienlijk effectiever dan CR en een KD bij het verhogen van de verdraagbaarheid van doxorubicine51. Hoewel vasten of een MKZ, CR en een KD waarschijnlijk werken op overlappingen en deze moduleren signalering trajecten, vasten of een MKZ beïnvloedt dergelijke mechanismen waarschijnlijk op een meer ingrijpende manier tijdens een intense acute fase van maximaal enkele dagen.

De fase van bijvoeding kan dan voorstander het herstel van de homeostase van het hele organisme, maar activeert en stimuleert ook mechanismen die de herkenning en verwijdering van de tumor en de gezonde cellen regenereren. CR en een KD zijn chronische interventies die in staat zijn om de nutriëntengevoelige route slechts matig te onderdrukken, mogelijk zonder bepaalde drempels te bereiken die nodig zijn om de effecten van geneesmiddelen tegen kanker te verbeteren, terwijl ze een grote last en vaak een progressief gewichtsverlies met zich meebrengen. CR en een KD als chronische voedingsschema's bij patiënten met kanker zijn moeilijk te implementeren en brengen waarschijnlijk gezondheidsrisico's met zich mee. CR zou waarschijnlijk leiden tot ernstig verlies van vetvrije massa en de vermindering van steroïde hormonen en mogelijk immuunfunctie142. Chronische KD's worden ook in verband gebracht met vergelijkbare, hoewel minder ernstige bijwerkingen143. Periodiek vasten en MKZ-cycli van minder dan 5 dagen die samen met standaardtherapieën worden toegepast, hebben dus een groot potentieel om de kankerbehandeling te verbeteren en de bijwerkingen ervan te verminderen. Met name zal het belangrijk zijn om het effect van de combinatie van periodieke MKZ's, chronische KD's te bestuderen en standaardtherapieën, met name voor de behandeling van agressieve kankers zoals glioma.

Vasten en MKZ's bij kankerpreventie

Epidemiologische studies en studies bij dieren, waaronder apen108,109,144, en mensen ondersteunen het idee dat chronische CR en periodiek vasten en/of een MKZ kankerpreventieve effecten kunnen hebben bij mensen. Desalniettemin kan CR nauwelijks worden geïmplementeerd in de algemene bevolking vanwege nalevingsproblemen en mogelijke bijwerkingen115. Dus, terwijl evidence-based aanbevelingen voor voedsel dat de voorkeur heeft (of moet worden vermeden), evenals aanbevelingen voor levensstijl om het risico op kanker te verminderen, steeds meer worden vastgesteld6,8,9,15, is het doel nu om goed verdragen, periodieke voedingsschema's met weinig of geen bijwerkingen en evalueren hun kankerpreventieve werkzaamheid in klinische studies.

Zoals eerder besproken, veroorzaken MKZ-cycli downregulatie van IGF1 en glucose en upregulatie van IGFBP1- en ketonlichamen, veranderingen die vergelijkbaar zijn met die veroorzaakt door zelf vasten en biomarkers zijn van de nuchtere respons . Wanneer C22Bl/57-muizen (die zich spontaan ontwikkelen) tumoren, voornamelijk lymfomen, naarmate ze ouder worden) een dergelijke MKZ gedurende 4 dagen tweemaal per maand kregen vanaf middelbare leeftijd en een ad libitum dieet in de periode tussen MKZ-cycli, de incidentie van neoplasmata was verminderd van ongeveer 70% bij muizen op de controle dieet tot ongeveer 40% bij muizen in de MKZ-groep (een algehele vermindering van 43%)22. Bovendien stelde de MKZ het optreden van neoplasmagerelateerde sterfgevallen met meer dan 3 maanden uit, en het aantal dieren met meerdere abnormale laesies was meer dan driemaal hoger in de controlegroep dan in de MKZ-muizen, wat aangeeft dat veel dieren tumoren in de MKZ-muizen waren minder agressief of goedaardig.

Een eerdere studie van vasten om de andere dag, uitgevoerd bij muizen van middelbare leeftijd gedurende in totaal 4 maanden, vond ook dat vasten de incidentie van lymfoom verminderde, van 33% (voor controlemuizen) tot 0% (bij nuchtere muizen). dieren)145, hoewel het vanwege de korte duur van het onderzoek niet bekend is of dit vastenregime de tumor begin. Bovendien vereist vasten om de andere dag 15 dagen per maand volledig vasten met alleen water, terwijl in het hierboven beschreven MKZ-experiment muizen werden geplaatst op een dieet dat slechts 8 dagen per maand een beperkte hoeveelheid voedsel opleverde. Bij mensen bleken 3 cycli van een 5-daagse MKZ eenmaal per maand abdominale obesitas en markers van ontsteking evenals IGF1- en glucosespiegels te verminderen bij personen met verhoogde spiegels van deze markers62, wat aangeeft dat periodiek gebruik van een MKZ mogelijk preventieve effecten voor aan obesitas gerelateerde of ontstekingsgerelateerde, maar ook andere kankers bij mensen, zoals is aangetoond voor muizen22.

Daarom zijn de veelbelovende resultaten van preklinische studies gecombineerd met de klinische gegevens over het effect van een MKZ op risicofactoren voor: verouderingsgerelateerde ziekten, waaronder kanker62, ondersteunen toekomstige gerandomiseerde onderzoeken naar MKZ's als een mogelijk effectief middel om kanker te voorkomen, evenals andere verouderingsgerelateerde chronische aandoeningen, bij mensen.

Klinische toepasbaarheid in de oncologie

Vier haalbaarheidsstudies naar vasten en MKZ's bij patiënten die chemotherapie ondergaan, zijn tot nu toe gepubliceerd52,53,58,61. In een casusreeks van 10 patiënten met de diagnose verschillende soorten kanker, waaronder borst-, prostaat-, eierstok-, baarmoeder-, long- en slokdarmkanker, die vrijwillig tot 140 uur voor en/of tot 56 uur na chemotherapie vastten, werden geen ernstige bijwerkingen veroorzaakt door zelf te vasten anders dan honger en duizeligheid werden gemeld58. Die patiënten (zes) die chemotherapie ondergingen met en zonder vasten, rapporteerden een significante vermindering van vermoeidheid, zwakte en gastro-intestinale bijwerkingen tijdens het vasten. Bovendien verhinderde vasten bij die patiënten bij wie de progressie van kanker kon worden vastgesteld, geen door chemotherapie geïnduceerde reducties in tumorvolume of in tumormarkers. In een ander onderzoek werden 13 vrouwen met HER2- (ook bekend als ERBB2)-negatieve, stadium II/III-borstkanker die neo-adjuvante taxotere, adriamycine en cyclofosfamide (TAC) chemotherapie kregen, gerandomiseerd naar nuchter (alleen water) 24 uur voor en na het begin van chemotherapie of op voeding volgens standaardrichtlijnen52.

Kortdurend vasten werd goed verdragen en verminderde de daling van het gemiddelde aantal erytrocyten en trombocyten 7 dagen na chemotherapie. Interessant is dat in deze studie de niveaus van ?-H2AX (een marker van DNA-schade) 30 minuten na chemotherapie waren verhoogd bij leukocyten van niet-nuchtere patiënten, maar niet bij patiënten die hadden gevast. Bij een dosisverhoging van vasten bij patiënten die op platina gebaseerde chemotherapie ondergaan, werden 20 patiënten (die voornamelijk werden behandeld voor urotheel-, eierstok- of borstkanker) gerandomiseerd om 24, 48 of 72 uur te vasten (verdeeld over 48 uur vóór chemotherapie en 24 uur na chemotherapie). )53. Er werd voldaan aan de haalbaarheidscriteria (gedefinieerd als drie of meer van de zes proefpersonen in elk cohort die tijdens de vastenperiode 200 kcal per dag consumeerden zonder overmatige toxiciteit). Toxiciteiten in verband met vasten waren altijd cijfer 2 of lager, de meest voorkomende zijn vermoeidheid, hoofdpijn en duizeligheid. Net als in de vorige studie, kon in deze kleine proef ook verminderde DNA-schade (zoals gedetecteerd door kometentest) worden gedetecteerd in leukocyten van proefpersonen die ten minste 48 uur vastten (in vergelijking met proefpersonen die slechts 24 uur vastten). Bovendien werd ook een niet-significante trend gedocumenteerd naar minder graad 3 of graad 4 neutropenie bij patiënten die 48 en 72 uur vasten versus degenen die slechts 24 uur vasten.

Zeer recent is een gerandomiseerde cross-over klinische studie uitgevoerd naar de effecten van een MKZ op de kwaliteit van leven en bijwerkingen van chemotherapie bij in totaal 34 patiënten met borst- of eierstokkanker61. De MKZ bestond uit: een dagelijkse calorie-inname van <400 kcal, voornamelijk door sappen en bouillon, beginnend 36-48 uur voor het begin van de chemotherapie en duren tot 24 uur na het einde van de chemotherapie. In deze studie voorkwam de MKZ de door chemotherapie veroorzaakte vermindering van de kwaliteit van leven en verminderde het ook vermoeidheid. Nogmaals, er werden geen ernstige bijwerkingen van de MKZ gemeld. Er lopen momenteel verschillende andere klinische onderzoeken naar MKZ's in combinatie met chemotherapie of met andere soorten actieve behandelingen in Amerikaanse en Europese ziekenhuizen, voornamelijk bij patiënten bij wie borst- of prostaatkanker is vastgesteld63,65-68. Dit zijn ofwel eenarmige klinische onderzoeken om de veiligheid en haalbaarheid van MKZ te beoordelen, ofwel gerandomiseerde klinische onderzoeken die ofwel gericht zijn op het effect van de MKZ op de toxiciteit van chemotherapie ofwel op de kwaliteit van leven van patiënten tijdens de chemotherapie zelf. In totaal hebben deze onderzoeken nu meer dan 300 patiënten ingeschreven en de eerste resultaten zullen naar verwachting in 2019 beschikbaar zijn.

Uitdagingen in de kliniek

De studie van periodiek vasten of van MKZ's in de oncologie is niet vrij van bezorgdheid, vooral met betrekking tot de mogelijkheid dat dit soort dieet ondervoeding, sarcopenie, en cachexie bij gepredisponeerde of kwetsbare patiënten (bijvoorbeeld patiënten die anorexia ontwikkelen als gevolg van chemotherapie)18,19. Er werden echter geen gevallen van ernstig (hoger dan graad 3) gewichtsverlies of van ondervoeding gemeld in de klinische onderzoeken naar vasten in combinatie met chemotherapie die tot nu toe zijn gepubliceerd, en die patiënten die wel een gewichtsverlies ervoeren tijdens het vasten, herstelden doorgaans hun gewicht voordat de volgende cyclus zonder waarneembare schade. Desalniettemin raden we aan dat periodieke anorexia- en voedingsstatusbeoordelingen met behulp van gouden standaardbenaderingen een integraal onderdeel van deze onderzoeken moeten zijn en dat eventuele daaruit voortvloeiende voedingsstoornissen bij patiënten die vasten en/of MKZ ondergaan, snel worden gecorrigeerd.

Conclusies

Periodiek vasten of MKZ's vertonen consequent krachtige antikankereffecten in muiskankermodellen, waaronder het vermogen om chemoradiotherapie en TKI's te versterken en om immuniteit tegen kanker te activeren. MKZ-cycli zijn beter uitvoerbaar dan chronische voedingsschema's omdat ze patiënten in staat stellen om regelmatig voedsel te consumeren tijdens de MKZ, een normaal dieet aan te houden tussen de cycli en niet leiden tot ernstig gewichtsverlies en mogelijk nadelige effecten op het immuunsysteem en het endocriene systeem. Met name, als op zichzelf staande therapieën, zouden periodiek vasten of MKZ-cycli waarschijnlijk een beperkte werkzaamheid vertonen tegen gevestigde tumoren. In feite beïnvloeden vasten of MKZ's bij muizen de progressie van een aantal kankers op dezelfde manier als chemotherapie, maar alleen komen ze zelden overeen met het effect dat wordt verkregen in combinatie met kankermedicijnen, wat kan leiden tot kankervrije overleving11,59. We stellen dus voor dat de combinatie van periodieke MKZ-cycli met standaardbehandelingen het hoogste potentieel heeft om kankervrije overleving bij patiënten te bevorderen, zoals gesuggereerd door de muismodellen11,59 (Fig. 3).

Deze combinatie kan om verschillende redenen bijzonder krachtig zijn: ten eerste kunnen geneesmiddelen tegen kanker en andere therapieën effectief zijn, maar een deel van de patiënten reageert niet omdat kankercellen alternatieve metabolische strategieën toepassen die tot overleving leiden. Deze alternatieve metabolische modi zijn veel moeilijker vol te houden onder vasten of MKZ-omstandigheden vanwege de tekortkomingen of veranderingen in glucose, bepaalde aminozuren, hormonen en groeifactoren, evenals in andere onbekende routes die tot celdood leiden. Ten tweede kunnen vasten of MKZ's het verwerven van resistentie voorkomen of verminderen. Ten derde beschermen vasten of MKZ's normale cellen en organen tegen de bijwerkingen die worden veroorzaakt door een grote verscheidenheid aan kankermedicijnen. Op basis van preklinisch en klinisch bewijs van haalbaarheid, veiligheid en werkzaamheid (bij het verminderen van IGF1, visceraal vet) en cardiovasculaire risicofactoren), lijken MKZ's ook als een levensvatbare voedingsaanpak die moet worden bestudeerd bij kankerpreventie. Een belangrijke toekomstige uitdaging zal zijn om die te identificeren tumoren die de beste kandidaten zijn om te profiteren van vasten of MKZ's. Zelfs bij kankersoorten die ogenschijnlijk minder reageren op vasten of MKZ's, kan het nog steeds mogelijk zijn om de resistentiemechanismen te identificeren en in te grijpen met geneesmiddelen die die resistentie kunnen terugdraaien. Omgekeerd moet meer voorzichtigheid worden betracht met andere soorten diëten, vooral als ze veel calorieën bevatten, omdat ze kunnen leiden tot verergering en niet-geremde diëten. groei van bepaalde kankers. De KD neemt bijvoorbeeld toe groei van een melanoommodel met gemuteerd BRAF in muizen123, en er werd ook gemeld dat het de ziekteprogressie versnelt in een muis-AML-model72.

Bovendien is het essentieel om MKZ's toe te passen met begrip van de werkingsmechanismen, aangezien hun potentie indien verkeerd toegepast negatieve effecten kunnen genereren. Wanneer ratten bijvoorbeeld vasten en behandeld werden met een krachtig carcinogeen voordat ze weer werden gevoerd, resulteerde dit in de groei van afwijkende foci in lever, colon en rectum vergeleken met niet-gevaste ratten151,152. Hoewel de mechanismen die betrokken zijn bij dit effect niet worden begrepen, en deze foci mogelijk niet hebben geleid tot: tumoren, suggereren deze onderzoeken dat een minimumperiode van 24�48 uur tussen de chemotherapiebehandeling en de terugkeer naar het normale dieet belangrijk is om te voorkomen dat de hergroeisignalen die aanwezig zijn tijdens het opnieuw voeden na het vasten, gecombineerd worden met hoge niveaus van toxische geneesmiddelen zoals chemotherapie. De klinische onderzoeken naar vasten of MKZ bij patiënten die chemotherapie ondergaan, ondersteunen de haalbaarheid en algehele veiligheid52,53,58,61. In een kleine gerandomiseerde studie met 34 patiënten, hielp een MKZ patiënten om hun kwaliteit van leven te behouden tijdens chemotherapie en vermoeidheid te verminderen61. Bovendien suggereren voorlopige gegevens het potentieel van vasten of MKZ om te verminderen chemotherapie geïnduceerd DNA-schade in gezonde cellen bij patiënten52,53.

Lopende klinische onderzoeken naar MKZ's bij patiënten met kanker63,65-68 zullen meer solide antwoorden opleveren over de vraag of het voorschrijven van periodieke MKZ's in combinatie met conventionele middelen tegen kanker de verdraagbaarheid en activiteit van laatstgenoemde helpt verbeteren. Het is belangrijk om te bedenken dat MKZ's niet effectief zullen zijn in het verminderen van de bijwerkingen van kankerbehandelingen bij alle patiënten en evenmin zullen ze de werkzaamheid van alle therapieën verbeteren, maar ze hebben een groot potentieel om dit te doen, tenminste voor een deel en mogelijk voor een groot deel van de patiënten en medicijnen. Kwetsbare of ondervoede patiënten of patiënten met een risico op ondervoeding mogen niet worden opgenomen in klinische onderzoeken naar vasten of MKZ's, en de voedingsstatus en anorexia van de patiënt moeten zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens klinische onderzoeken. Een gepast inname van eiwitten, essentiële vetzuren, vitamines en mineralen waar mogelijk gecombineerd met lichte en/of matige fysieke activiteit gericht op spiervergroting massa moet worden toegepast tussen nuchtere of MKZ-cycli om de patiënten een gezonde vetvrije massa te laten behouden18,19. Deze multimodale voedingsaanpak zal de voordelen van vasten of MKZ's maximaliseren en tegelijkertijd patiënten beschermen tegen ondervoeding.

Referenties:

• 

• 

• 

•