Neuroinflammation and Psychiatric Illness

Neuro-ontsteking:

Abstract

Meerdere bewijslijnen ondersteunen de pathogene rol van neuro-inflammatie bij psychiatrische aandoeningen. Hoewel systemische auto-immuunziekten goed gedocumenteerde oorzaken zijn van neuropsychiatrische aandoeningen, worden synaptische auto-immuunencefalitiden met psychotische symptomen vaak onvoldoende herkend. Parallel aan het verband tussen psychiatrische symptomen en auto-immuniteit bij auto-immuunziekten, komen neuro-immunologische afwijkingen voor bij klassieke psychiatrische stoornissen (bijvoorbeeld depressieve, bipolaire, schizofrenie en obsessief-compulsieve stoornissen). Onderzoeken naar de pathofysiologie van deze aandoeningen benadrukten traditioneel de ontregeling van de glutamaterge en monoaminerge systemen, maar de mechanismen die deze neurotransmitterafwijkingen veroorzaakten, bleven ongrijpbaar. We bespreken het verband tussen auto-immuniteit en neuropsychiatrische stoornissen, en het menselijke en experimentele bewijs ter ondersteuning van de pathogene rol van neuro-inflammatie bij geselecteerde klassieke psychiatrische stoornissen. Door te begrijpen hoe psychosociale, genetische, immunologische en neurotransmittersystemen op elkaar inwerken, kunnen pathogene aanwijzingen worden onthuld en nieuwe preventieve en symptomatische therapieën worden ingezet.

sleutelwoorden:

• Neuro-ontsteking,
• Psychoneuroimmunologie,
• Astrocyt,
• microglia,
• Cytokinen,
• Oxidatieve stress,
• depressie,
• Obsessief-compulsieve stoornis,
• Bipolaire stoornis, schizofrenie

Introductie

Naarmate biologische afwijkingen bij patiënten met psychiatrische stoornissen steeds vaker worden vastgesteld, vervaagt het onderscheid tussen neurologische en psychiatrische aandoeningen. Naast systemische auto-immuunziekten geassocieerd met psychiatrische manifestaties (bijvoorbeeld lupus) [1], werden meer recentelijk patiënten met acute geïsoleerde psychose geïdentificeerd met synaptische auto-immuunencefalitiden (tabel 1) [2-6]. Deze patiënten worden vaak ten onrechte gediagnosticeerd met refractaire primaire psychische stoornissen, waardoor de start van effectieve immuuntherapie wordt vertraagd (tabel 1). Bovendien ondersteunt groeiend bewijs de pathogene rol van anti-neuronale antilichamen bij neuropsychiatrische aandoeningen [7].

Scheiding van neurologische en psychiatrische stoornissen, ondersteund door Descartes opvatting van de 'geest' als een ontologisch onderscheiden entiteit en door de reproduceerbaarheid van neuropathologische afwijkingen, domineerde de geneeskunde in.de 19e en vroege 20e eeuw [8]. Sindsdien heeft een groeiende verzameling reproduceerbare biologische oorzaken, van neurosyfilis, hoofdtrauma, beroerte, tumor, demyelinisatie en vele andere, symptoomcomplexen veroorzaakt die overlapten met klassieke psychiatrische stoornissen [9-11]. Meer recent zijn neuro-inflammatoire en immunologische afwijkingen gedocumenteerd bij patiënten met klassieke psychiatrische stoornissen.

Perifere immuunmodulatoren kunnen psychiatrische symptomen induceren in diermodellen en mensen [12-19]. Gezonde dieren geïnjecteerd met pro-inflammatoire IL-1? en tumornecrosefactor-alfa (TNF-?) cytokines vertonen "ziektegedrag" geassocieerd met sociale terugtrekking [12]. Bij mensen deactiveren injecties met een lage dosis endotoxine het ventrale striatum, een gebied dat cruciaal is voor de verwerking van beloningen, waardoor anhedonie wordt geproduceerd, een slopend depressief symptoom [14]. Ongeveer 45% van de niet-depressieve hepatitis C- en kankerpatiënten behandeld met IFN-? depressieve symptomen ontwikkelen die gepaard gaan met verhoogde serum-IL-6-spiegels [12,15,17,18].

Medische aandoeningen geassocieerd met chronische inflammatoire en immunologische afwijkingen, waaronder obesitas, diabetes, maligniteiten, reumatoïde artritis en multiple sclerose, zijn risicofactoren voor depressie en bipolaire stoornis [10,12,13,15,17,18]. het positieve�correlatie tussen deze medische aandoeningen en psychiatrische ziekte suggereert de aanwezigheid van een wijdverbreid onderliggend ontstekingsproces dat de hersenen en andere organen aantast [10,19,20]. Een 30 jaar durend bevolkingsonderzoek toonde aan dat het hebben van een auto immuunziekte of een eerdere ziekenhuisopname voor een ernstige infectie verhoogde het risico op het ontwikkelen van schizofrenie met respectievelijk 29% en 60% [16]. Verder verhogen herpes simplex-virus, Toxoplasma gondii, cytomegalovirus en influenza tijdens de zwangerschap het risico op het ontwikkelen van schizofrenie [16].

Perifere cellulaire [21,22] (Tabel 2) en humorale immunologische afwijkingen [13,21-23] komen vaker voor bij psychiatrische patiënten dan bij gezonde controles. In zowel pilot- (n = 34 patiënten met depressieve stoornis (MDD), n = 43 gezonde controles) als replicatieonderzoeken (n = 36 MDD, n = 43 gezonde controles) onderscheidde een serumtest met negen serumbiomarkers MDD-patiënten van gezonde controles met 91.7% sensitiviteit en 81.3% specificiteit; significant verhoogde biomarkers voor neuropsychiatrische symptomen waren de immunologische moleculen alfa-1 antitrypsine, myeloperoxidase en oplosbaar TNF-? receptor II [23].

We bespreken eerst de associatie tussen auto-immuniteit en neuropsychiatrische aandoeningen, waaronder: 1) systemische lupus erythematosus (SLE) als prototype van systemische auto-immuunziekte; 2) auto-immuun encefalitiden geassocieerd met serum anti-synaptische en glutaminezuur decarboxylase (GAD) auto-antilichamen; en 3) pediatrische neuropsychiatrische auto-immuunziekten geassocieerd met streptokokkeninfecties (PANDAS) en pure obsessieve-compulsieve stoornis (OCS) geassocieerd met anti-basale ganglia/thalamische auto-antilichamen. Vervolgens bespreken we de rol van aangeboren ontsteking/auto-immuniteit bij klassieke psychiatrische stoornissen, waaronder MDD, bipolaire stoornis (BPD), schizofrenie en OCS.

Neuropsychiatrische aandoeningen die verband houden met auto-immuniteit

Systemische lupus erythematodes

Tussen 25% en 75% van de SLE-patiënten heeft betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), waarbij psychiatrische symptomen doorgaans optreden binnen de eerste twee jaar na het begin van de ziekte. Psychische symptomen kunnen angst, stemming en psychotische stoornissen zijn [97]. Hersenen magnetische resonantie beeldvorming (MRI) is normaal in ongeveer 42% van de neuropsychiatrische SLE-gevallen [97]. Door microangiopathie en afbraak van de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​kunnen auto-antilichamen de hersenen binnendringen [97]. Deze antilichamen omvatten anti-ribosomale P (positief bij 90% van de psychotische SLE-patiënten) [1], anti-endotheelcel, anti-ganglioside, anti-dsDNA, anti-2A/2B-subeenheden van N-methyl-D-aspartaatreceptoren ( NMDAR) en anti-fosfolipide-antilichamen [97]. Pro-inflammatoire cytokines, voornamelijk IL-6 [97], S100B[97], intracellulair adhesiemolecuul 1 [97] en matrix-metalloproteinase-9 [98] zijn ook verhoogd in SLE. Psychiatrische manifestaties van SLE, de ziekte van Sjögren, het syndroom van Susac, vasculitis van het CNS, de ziekte van CNS Whipple en de ziekte van Behcét zijn onlangs beoordeeld [1].

Neuropsychiatrische auto-immuun encefalitiden geassocieerd met antisynaptisch serum en glutaminezuurdecarboxylase

Auto-antilichamen

Auto-immuunencefalitiden worden gekenmerkt door een acuut begin van aanvallen van de temporale kwab, psychiatrische kenmerken en cognitieve stoornissen [2,3,99-108]. De pathofysiologie wordt meestal gemedieerd door auto-antilichamen die zich richten op synaptische of intracellulaire auto-antigenen in combinatie met een paraneoplastische of niet-paraneoplastische oorsprong [3]. Anti-synaptische auto-antilichamen richten zich op NR1-subeenheden van de NMDAR [100,108,109], spanningsafhankelijke kaliumkanaal (VGKC)-complexen (Kv1-subeenheid, leucine-rijk glioom geïnactiveerd (LGI1) en contactine-geassocieerd eiwit 2 (CASPR2)) [101,102,106], GluR1 en GluR2-subeenheden van de amino-3-hydroxy-5-methyl-l-4-isoxazolpropionzuurreceptor (AMPAR) [6,110,111] en B1-subeenheden van de ?-aminoboterzuur B-receptoren (GABABR) [3,99,103]. Anti-intracellulaire auto-antilichamen richten zich op onconeuronale en GAD-65 auto-antigenen [2,3].

De ontsteking geassocieerd met anti-synaptische auto-antilichamen, in het bijzonder NMDAR-auto-antilichamen, is typisch veel milder dan die geassocieerd met GAD-auto-antilichamen of anti-neuronale auto-antilichamen gerelateerd aan systemische auto-immuunziekten of paraneoplastische syndromen [2,107].

Hoewel uiteindelijk neurologische symptomen optreden, kunnen psychiatrische manifestaties, variërend van angst [2,3] tot psychose die schizofrenie nabootst [2-6], aanvankelijk de neurologische kenmerken domineren of eraan voorafgaan. Tot tweederde van de patiënten met anti-NMDAR auto-immuun encefalitis, presenteert zich in eerste instantie bij psychiatrische diensten [5]. Anti-synaptische antilichamen-gemedieerde auto-immuun encefalitiden moeten worden overwogen in het differentieel van acute psychose [2-6]. Psychiatrische presentaties kunnen normale hersen-MRI en cerebrospinale vloeistof (CSF) analyse omvatten, zonder encefalopathie of toevallen [2,3,5,6,107]. We rapporteerden een geval van seropositieve GAD-auto-antilichamen geassocieerd met biopsie-bewezen neuro-inflammatie, ondanks normale hersen-MRI en CSF-analyses, waarbij de patiënt zich presenteerde met geïsoleerde psychose gediagnosticeerd als schizofrenie volgens de diagnostische en statistische handleiding voor psychische stoornissen, 4e editie (DSM-IV) criteria [2]. Verder kunnen seronegatieve auto-immuunencefalitiden zich ook presenteren met prominente neuropsychiatrische stoornissen, waardoor diagnose ongrijpbaarder wordt [107,112,113]. Psychiatrische en neurologische kenmerken geassocieerd met antisynaptische en GAD-auto-antilichamen zijn samengevat in Tabel 1 [1-6,99-108,114].

Serum-antisynaptische en GAD-auto-antilichamen kunnen voorkomen bij patiënten met pure psychiatrische stoornissen [2,4,5,112,115-121]. In een prospectief cohort van 29 proefpersonen die voldeden aan de DSM-IV-criteria voor schizofrenie, werden serum-anti-NMDAR-auto-antilichamen gevonden bij drie proefpersonen en anti-VGKC-complex auto-antilichamen bij één proefpersoon [5]. Met behulp van meer gevoelige technieken om immunoglobuline G (IgG) NR1-auto-antilichamen te detecteren bij 100 patiënten met duidelijke schizofrenie, werden geen auto-antilichamen geïdentificeerd [122]. In deze studie werden echter geen auto-antilichamen beoordeeld die zich richten op de NR2-subeenheid van NMDAR. Andere onderzoeken rapporteerden significant verhoogde kans op verhoogde (?90e percentiel niet-psychiatrische controleniveaus) NR2-antilichaamniveaus (odds ratio (OR) 2.78, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 1.26 tot 6.14, P = 0.012) bij personen met acute manie ( n = 43), maar niet bij chronische manie of schizofrenie [116].

PANDAS & pure obsessieve-compulsieve stoornis geassocieerd met anti-basale ganglia/thalamische auto-antilichamen

OCS compliceert vaak neurologische aandoeningen waarbij de basale ganglia betrokken zijn, waaronder chorea van Sydenham, de ziekte van Huntington en de ziekte van Parkinson. Anti-basale ganglia-antilichamen zijn betrokken bij de chorea van Sydenham [123]. PANDAS wordt gekenmerkt door acute exacerbaties van OCS-symptomen en/of motorische/fonische tics na een prodromale groep A ?-hemolytische streptokokkeninfectie. Er wordt gedacht dat de pathofysiologie kruisreactiviteit omvat tussen anti-streptokokkenantilichamen en basale ganglia-eiwitten [124]. De klinische overlap tussen de PANDAS en pure OCS suggereert een gemeenschappelijk etiologisch mechanisme [125].

Van een willekeurig cohort van 21 zuivere OCS-patiënten had 91.3% CSF anti-basale ganglia (P <0.05) en anti-thalamische auto-antilichamen (P <0.005) bij 43 kDa [88], parallel aan functionele afwijkingen in de cortico-striatale-thalamo -cortico-circuit van OCS-patiënten [84]. Een andere studie documenteerde dat 42% (n = 21) van OCS pediatrische en adolescente proefpersonen serum anti-basale ganglia auto-antilichamen had bij 40, 45 en 60 kDa vergeleken met 2% tot 10% van de controles (P = 0.001) [7]. Anti-basale ganglia auto-antilichamen werden gedetecteerd in de sera van 64% van de PANDAS-proefpersonen (n = 14), vergeleken met slechts 9% (n = 2) van streptokokken-positieve/OCD-negatieve controles (P <0.001) [126]. Eén studie vond geen verschil tussen de prevalentie van anti-basale ganglia-auto-antilichamen bij OCS (5.4%, n = 4) versus MDD-controles (0%) [127]; een beperking was echter het willekeurige gebruik van de cortex van de rat en de basale ganglia en cortex van runderen die de identificatie van seropositieve gevallen mogelijk hebben beperkt.

De auto-antigenen van de basale ganglia zijn aldolase C (40 kDa), neuronaal specifiek/niet-neuronaal enolase (45 kDa doublet) en pyruvaatkinase M1 (60 kDa) neuronale glycolytische enzymen die betrokken zijn bij neurotransmissie, neuronaal metabolisme

Pagina 3 van 24 en celsignalering [128]. Deze enzymen vertonen een substantiële structurele homologie met streptokokkeneiwitten [129]. De meest recente studie (96 OCD, 33 MDD, 17 personen met schizofrenie) testte patiëntenserum tegen specifiek pyruvaatkinase, aldolase C en enolase; een groter deel van de OCS-patiënten was seropositief in vergelijking met controles (19.8% (n = 19) versus 4% [n = 2], P = 0.012) [130].

Maar in hetzelfde onderzoek had slechts één van de 19 seropositieve OCS-patiënten ook positieve anti-streptolysine O-antilichaamtiters, wat suggereert dat bij pure OCS de anti-streptolysine O-antilichaamseronegativiteit de aanwezigheid van anti-basale ganglia-auto-antilichamen niet uitsluit. .

Bij pure OCS is seropositiviteit voor anti-basale ganglia/thalamische antilichamen geassocieerd met verhoogde niveaus van CSF-glycine (P = 0.03) [88], wat suggereert dat deze antilichamen bijdragen aan hyperglutamatergie waargenomen bij OCS [84,88,131]. De verbetering van door infectie veroorzaakte OCS met immuuntherapieën ondersteunt de pathogeniteit van deze auto-antilichamen [132]. Er loopt een groot NIH-onderzoek naar de werkzaamheid van intraveneus immunoglobuline (IVIG) voor kinderen met acute OCS en anti-streptokokkenantilichamen (ClinicalTrials.gov: NCT01281969). De bevinding van iets hogere CSF-glutamaatniveaus bij OCS-patiënten met negatieve CSF-anti-basale ganglia/thalamische antilichamen in vergelijking met die met positieve CSF-antilichamen suggereert echter dat niet-immunologische mechanismen een rol kunnen spelen bij OCS [84]. Andere mechanismen, waaronder cytokine-gemedieerde ontsteking (Tabel 2), worden ook verondersteld.

Psychische stoornissen die verband houden met aangeboren ontsteking

Aandoeningen van aangeboren ontsteking/auto-immuniteit komen voor bij sommige patiënten met klassieke psychiatrische stoornissen. We bespreken aangeboren ontstekingsgerelateerde CZS-afwijkingen, waaronder gliale pathologie, verhoogde cytokineniveaus, cyclo-oxygenase-activering, glutamaatontregeling, verhoogde S100B-niveaus, verhoogde oxidatieve stress en BBB-disfunctie bij MDD, BPD, schizofrenie en OCD. We beschrijven ook hoe aangeboren ontsteking mechanistisch kan worden gekoppeld aan de traditionele monoaminerge en glutamaterge afwijkingen die bij deze aandoeningen worden gerapporteerd (figuren 1 en 2). De therapeutische rol van ontstekingsremmende middelen bij psychiatrische stoornissen wordt ook besproken.

Astrogliale en oligodendrogliale histopathologie

Astroglia en oligodendroglia zijn essentieel voor neurale stofwisselings- homeostase, gedrag en hogere cognitieve functies [54-56,133-136]. Normale rustende astroglia leveren energie en trofische ondersteuning aan neuronen, reguleren synaptische neurotransmissie (Figuur 2), synaptogenese, cerebrale bloedstroom en handhaven BBB-integriteit [134,136,137]. Volwassen oligodendroglia bieden energie en trofische ondersteuning aan neuronen, behouden de BBB-integriteit en reguleren axonaal herstel�en myelinisatie van banen van witte stof die inter- en intra-hemisferische connectiviteit bieden [54-56]. Zowel astroglia als oligodendroglia produceren ontstekingsremmende cytokinen die schadelijke ontstekingen kunnen neerwaarts reguleren [52,55].

Bij MDD is astrogliaal verlies een consistente postmortale bevinding in functioneel relevante gebieden, waaronder de cortex anterior cingulate, prefrontale cortex, amygdala en witte stof [35-38,42-46,55,138-147], op enkele uitzonderingen na [42,43] ,37,38]. Post-mortemstudies onthulden verminderde gliale fibrillair zuur eiwit (GFAP)-positieve astrogliale dichtheid, voornamelijk in de prefrontale cortex [36] en amygdala [39]. Een grote proteomische analyse van frontale cortex van depressieve patiënten toonde significante reducties in drie GFAP-isovormen [75]. Hoewel in één onderzoek dat geen significant gliaverlies rapporteerde, subgroepanalyse een significante afname (45%) in GFAP-positieve astrogliale dichtheid aan het licht bracht bij proefpersonen jonger dan 35 jaar [148]. Een morfometrische studie toonde op dezelfde manier geen veranderingen in gliale dichtheid in MDD-hersenen op latere leeftijd [35]. We veronderstellen dat de schijnbare afwezigheid van astrogliaal verlies bij oudere MDD-patiënten mogelijk een weerspiegeling is van secundaire astrogliose [42,50] die geassocieerd is met hogere leeftijd [XNUMX] in plaats van een echt negatief.

Dierstudies komen overeen met studies bij mensen die astrogliaal verlies bij MDD aantonen. Wistar-Kyoto-ratten waarvan bekend is dat ze depressief gedrag vertonen, onthulden een verminderde astrogliale dichtheid in dezelfde gebieden als waargenomen bij mensen [40]. Toediening van het astroglia-toxische middel, L-alfa-aminoadipinezuur, induceert depressieve symptomen bij ratten, wat suggereert dat astrogliaal verlies pathogeen is bij MDD [41].

Post-mortemstudies van MDD-patiënten documenteerden verminderde oligodendrogliale dichtheid in de prefrontale cortex en amygdala [54-57,66], wat kan correleren met MRI-focale witte stofveranderingen in de hersenen die af en toe bij sommige MDD-patiënten worden waargenomen [57]. Microvasculaire afwijkingen kunnen echter ook bijdragen aan deze veranderingen [57].

Bij BPS tonen sommige onderzoeken significant gliaverlies [138,143,149,150] aan, terwijl andere dat niet doen [37,44-46]. Deze inconsistente bevindingen kunnen het gevolg zijn van een gebrek aan controle voor: 1) behandeling met stemmingsstabilisatoren, omdat post-hocanalyse die door sommige onderzoeken is gerapporteerd, alleen een significante vermindering van gliaverlies liet zien na controle voor behandeling met lithium en valproïnezuur [46]; 2) familiale vormen van BPS, aangezien gliaverlies vooral prominent aanwezig is bij BPS-patiënten met een sterke familiegeschiedenis [143]; en/of, 3) de overheersende toestand van depressie versus manie, aangezien gliaverlies vaak voorkomt bij MDD [35-38,42-46,55,138-147]. Of astroglia of oligodendroglia verantwoordelijk zijn voor het grootste deel van het gliale verlies is onduidelijk; terwijl proteomische analyse een significante afname van één astrogliale GFAP-isovorm [39] aan het licht bracht, vonden verschillende andere post-mortemstudies ofwel onveranderd [36,37] of verminderde GFAP-positieve astrogliale expressie in de orbitrofrontale cortex [47], of verminderde oligodendrogliale dichtheid [ 54-56,58,59].

Bij schizofrenie is astrogliaal verlies een inconsistente bevinding [48,150]. Terwijl sommige onderzoeken geen significant astrogliaal verlies [42,50,51] lieten zien, vonden verschillende andere verminderde astrogliale dichtheid [37,38,43,44,48,49,151] en significante verminderingen in twee GFAP-isovormen [39]. Inconsistente bevindingen kunnen het gevolg zijn van: 1) MDD-comorbiditeit, die vaak wordt geassocieerd met gliaal verlies; 2) leeftijdsvariatie, aangezien oudere patiënten verhoogde GFAP-positieve astroglia hebben [35,42,50]; 3) regionale [150] en corticale laagvariabiliteit [48]; 4) behandeling met antipsychotica, aangezien experimentele studies zowel een verminderde [152] als een verhoogde [153] astrogliale dichtheid laten zien in verband met chronische antipsychotische behandeling [70]; en 5) ziektetoestand (bijvoorbeeld suïcidaal versus niet-suïcidaal gedrag) [154]. Post-mortemstudies documenteerden oligodendrogliaal verlies [54,56,60-65,148,155,156], met name in de prefrontale cortex, cortex anterior cingulate en hippocampus [148]. Ultrastructureel onderzoek van het prefrontale gebied toonde abnormaal gemyeliniseerde vezels in zowel grijze als witte stof; zowel leeftijd als ziekteduur waren positief gecorreleerd met de afwijkingen in de witte stof [157].

In tegenstelling tot neurodegeneratieve aandoeningen die vaak worden geassocieerd met astrogliale proliferatie [136], worden psychiatrische stoornissen in plaats daarvan geassocieerd met verminderde of onveranderde astrogliale dichtheid [138]. Het ontbreken van verhoogde gliale dichtheid bij psychiatrische stoornissen met vroege aanvang [44,138] kan een weerspiegeling zijn van de langzamere snelheid van degeneratieve progressie bij psychiatrische aandoeningen [138].

We postuleren dat degeneratieve veranderingen geassocieerd met psychiatrische stoornissen subtieler zijn en niet ernstig genoeg om astrogliale intracellulaire transcriptiefactoren op te wekken die astrogliose positief reguleren, inclusief signaaltransducer activator van transcriptie 3 en nucleaire factor kappa B (NF-?B) [136].

Terwijl de meeste postmortale onderzoeken zich richtten op de verandering van gliale dichtheid bij MDD, BPD en schizofrenie, beschreven anderen verandering van gliacelmorfologie, met gemengde bevindingen. Bij MDD en BPD is de gliale grootte vergroot of onveranderd [55]. Eén studie vond verminderde gliale grootte bij BPD en schizofrenie, maar niet bij MDD [43]. Een postmortaal onderzoek van depressieve patiënten die zelfmoord pleegden, vond een grotere astrogliale grootte in de anterieure cingulate witte stof, maar niet in de cortex [158]. Een studie bij schizofrene proefpersonen vond een duidelijk verminderde astrogliale grootte in laag V van de dorsolaterale prefrontale cortex, ondanks dat de astrogliale dichtheid het dubbele is van die van controles in dezelfde laag [48]. De gemengde resultaten weerspiegelen mogelijk gedeeltelijk eerdere onderzoeken naar gliale veranderingen bij psychiatrische ziekten die geen astroglia versus oligodendroglia specificeerden [148].

Gliaverlies bij psychiatrische aandoeningen kan via verschillende mechanismen bijdragen aan neuro-inflammatie, waaronder abnormale cytokineniveaus (zie rubriek Cytokine), ontregeld glutamaatmetabolisme (zie rubriek Glutamaat), verhoogd S100B-eiwit (zie rubriek S100B),�en veranderde BBB-functie (zie sectie Bloed-hersenbarrière), resulterend in verminderde cognitie en gedrag [44,45,54,133,159].

Microgliale histopathologie

Microglia zijn de residente immuuncellen van het CZS. Ze bieden doorlopend immuunsurveillance en reguleren ontwikkelingssynaptische snoei [160,161]. CZS-beschadiging transformeert vertakte rustende microglia in geactiveerde langwerpige staafvormige en macrofaagachtige fagocytische amoeboïde cellen die prolifereren en migreren naar de plaats van verwonding langs chemotactische gradiënten (dat wil zeggen, microgliale activering en proliferatie (MAP)) [161]. Menselijke microgliale cellen brengen NMDAR's tot expressie die MAP kunnen mediëren, wat leidt tot neuronale schade [162].

Bij MDD, BPD en schizofrenie zijn de resultaten van postmortaal onderzoek naar de aanwezigheid van MAP gemengd. Post-mortemstudies onthulden verhoogde MAP bij slechts één op de vijf MDD-proefpersonen [67]. Bij sommige patiënten met een BPS-stoornis werden verhoogde humane leukocytenantigeen-DR-positieve microglia met verdikte processen gedocumenteerd in de frontale cortex [69]. Bij schizofrenie, terwijl sommige studies verhoogde MAP rapporteerden ten opzichte van controles, toonden andere geen verschil tussen groepen [22,67,70]. In een postmortaal onderzoek naar MAP bij MDD en BPD; chinolinezuur-positieve microgliale celdichtheid was verhoogd in de subgenuale cortex anterior cingulate en anterior midcingulate cortex van MDD- en BPD-patiënten die zelfmoord pleegden in vergelijking met controles [53]. Post-hoc analyse onthulde dat deze verhoogde MAP uitsluitend toe te schrijven was aan MDD en niet aan BPD, aangezien de positieve microgliale immunokleuring bij MDD-patiënten significant groter was dan die in de BPD-subgroep in zowel de subgenuale anterieure cingulate en midcingulate cortex, en aangezien de microglia-dichtheid was vergelijkbaar in zowel BPD- als controlegroepen [53]. Een onderzoek waarin alle drie de aandoeningen werden vergeleken (negen MDD, vijf BPD, veertien schizofrenie, tien gezonde controles) toonde geen significant verschil in microgliale dichtheid tussen de vier groepen [68].

Deze gemengde resultaten kunnen worden toegeschreven aan variabele microgliale immunologische markers die in verschillende onderzoeken zijn gebruikt [70] en/of het niet controleren op ernst van de ziekte [22,53,68]. Met name drie postmortale onderzoeken van MDD en schizofrene personen documenteerden een sterke positieve correlatie tussen MAP en suïcidaliteit in de cortex anterior cingulate en mediodorsale thalamus, onafhankelijk van psychiatrische diagnose [22,53,68]. MAP kan dus een toestand zijn in plaats van een kenmerkmarkering voor MDD en schizofrenie.

Bij OCS suggereren diermodellen dat disfunctie en vermindering van bepaalde microgliale fenotypes, zoals die die het Hoxb8-gen tot expressie brengen, dat codeert voor de homeobox-transcriptiefactor, OCS-achtig gedrag kan veroorzaken [71,72].

Hoxb8-knock-outmuizen vertonen overmatig verzorgingsgedrag en angst in verband met verminderde microgliale dichtheid [71,72]. Dit overmatige verzorgingsgedrag lijkt op de gedragskenmerken van menselijke OCS. Hoxb8-injectie bij volwassen Hoxb8-knock-outmuizen keert microgliaal verlies om en herstelt normaal gedrag [71,72]. De rol van deze specifieke microgliale fenotypes bij menselijke OCS is onduidelijk.

Experimentele gegevens suggereren dat MAP onderscheidende schadelijke en neuroprotectieve fenotypes omvat (Figuur 2). Schadelijke microglia brengen geen belangrijk histocompatibiliteitscomplex II (MHC-II) tot expressie en kunnen daarom niet werken als antigeenpresenterende cellen (APC) [163,164]; ze bevorderen schadelijke effecten [17,69,165] door pro-inflammatoire cytokineproductie, stikstofoxidesynthase-signalering [17,166], bevorderen gliale en BBB-pericyte/endotheliale cyclo-oxygenase-2 (COX-2) expressie [167], induceren astrogliale S100B-secretie (zie S100B sectie) en microgliale glutamaatafgifte [17,136,168,169]. Schadelijke microglia scheiden ook prostaglandine E-2 (PGE-2) uit dat de productie van pro-inflammatoire cytokines bevordert, wat op zijn beurt de PGE-2-niveaus verhoogt in een feed-forward-cyclus [29]. Verder stimuleert PGE-2 de COX-2-expressie, die de omzetting van arachidonzuur in PGE-2 bemiddelt, waardoor een nieuwe feed-forward-cyclus wordt opgezet [29].

Neuroprotectieve microglia daarentegen kunnen: 1) MHC-II tot expressie brengen in vivo en in vitro [163,166] en werken als verwante APC (Figuur 2) [163,164,166]; 2) genezing te vergemakkelijken en neuronale schade te beperken door de afscheiding van ontstekingsremmende cytokines [17], van de hersenen afgeleide neurotrofe factor [17] en insuline-achtige groeifactor-1 [166] te bevorderen; en 3) brengen excitatoire aminozuurtransporter-2 (EAAT2) tot expressie die overtollig extracellulair glutamaat [163,166] elimineert en neuroprotectieve T-lymfocytische auto-immuniteit bevordert (Figuur 2) [163,164]. Er zijn echter meer studies nodig om de bijdragende rol van neuroprotectieve microglia aan neuropsychiatrische aandoeningen bij mensen te bevestigen.

 

In vitro dierstudies suggereren dat de verhouding van schadelijke versus neuroprotectieve microglia kan worden beïnvloed door het netto-effect van inflammatoire tegenregulerende mechanismen [15,74,164,166]. Deze mechanismen omvatten het aantal neuroprotectieve CD4+CD25+FOXP3+ T-regulerende cellen ((T regs) Figuur 1) [15,74,164,166] en hersencytokineniveaus; lage IFN-? niveaus kunnen neuroprotectieve microglia bevorderen (Figuur 2) [166], terwijl hoge niveaus het schadelijke fenotype [166] kunnen bevorderen.

De rol van cytokines

Pro-inflammatoire cytokinen omvatten IL-1?, IL-2, IL-6, TNF-? en IFN-?. Ze worden voornamelijk uitgescheiden door microglia, Th1-lymfocyten en M1-fenotype monocyten/macrofagen (Figuur 1) [15,170]. Ze bevorderen schadelijke ontstekingen. Ontstekingsremmende cytokinen omvatten IL-4, IL-5 en IL-10. Ze worden voornamelijk uitgescheiden door astroglia,�Th2-lymfocyten, T-regs en M2-fenotype monocyten/macrofagen [15,52,74]. Ze kunnen schadelijke ontstekingen [15,74] beperken door het pro-inflammatoire M1-fenotype om te zetten in het gunstige anti-inflammatoire M2-fenotype [15], en mogelijk door het neuroprotectieve microgliale fenotype te bevorderen [15,17,74,163,166]. De rol van pro-inflammatoire/anti-inflammatoire cytokines bij psychiatrische stoornissen wordt ondersteund door verschillende bewijslijnen (Figuur 1, Tabel 2) [15,17,29,52,74].

Bij MDD bevestigde de meest recente meta-analyse (29 studies, 822 MDD, 726 gezonde controles) van pro-inflammatoire cytokinen in serum dat oplosbare IL-2-receptor, IL-6 en TNF-? niveaus zijn verhoogd in MDD (eigenschapsmarkers) [91], terwijl IL-1?, IL-2, IL-4, IL-8 en IL-10 niet statistisch verschillen van controles [91]. In een primaire cytokinestudie waarin MDD-subgroepen (47 suïcidale MDD, 17 niet-suïcidale MDD, 16 gezondheidscontroles) werden vergeleken), zowel sera IL-6 als TNF-? waren significant hoger, terwijl de IL-2-niveaus significant lager waren bij MDD-patiënten die zelfmoord pleegden in vergelijking met beide andere groepen [96]. Deze bevinding suggereert dat IL-6 en TNF-? zijn ook toestandsmarkers van MDD [96]. De afname van serum-IL-2-spiegels geassocieerd met acuut suïcidaal gedrag kan een verhoogde binding aan zijn opgereguleerde receptor in de hersenen weerspiegelen; parallel aan de bovengenoemde meta-analyse die een verhoogde oplosbare IL-2-receptor in MDD laat zien [91]. Studies die de klinische betekenis van cytokines bij MDD onderzochten, toonden aan dat serumcytokinespiegels verhoogd zijn tijdens acute depressieve episodes [171,172] en genormaliseerd zijn na succesvolle, maar niet mislukte, behandeling met antidepressiva [17] en elektroconvulsietherapie [29]; deze bevindingen suggereren een mogelijke pathogene rol voor cytokines.

Bij BPD werden veranderingen in serumcytokines samengevat in een recent overzicht; TNF-?, IL-6 en IL-8 zijn verhoogd tijdens manische en depressieve fasen, terwijl IL-2, IL-4 en IL-6 verhoogd zijn tijdens manie [92]. Andere studies toonden aan dat sera IL-1? en IL-1-receptorniveaus zijn niet statistisch verschillend van gezonde controles [92], hoewel weefselstudies verhoogde niveaus van IL-1? en IL-1-receptor in de frontale cortex van de BPD [69].

Bij schizofrenie zijn de resultaten van onderzoeken naar cytokine-afwijkingen tegenstrijdig (tabel 2). Terwijl sommige studies zowel verminderde serum pro-inflammatoire (IL-2, IFN-?) Als verhoogde serum en CSF anti-inflammatoire cytokines (IL-10) [52] vonden, vonden anderen verhoogde serum pro- en anti-inflammatoire cytokines, met een pro-inflammatoire type dominantie [22,173,174 ]. Eén cytokine-meta-analyse (62 onderzoeken, 2,298 schizofrenie, 858 gezonde controles) toonde verhoogde niveaus van IL-1R-antagonist, sIL-2R en IL-6 [174]. Deze studie hield echter geen rekening met het gebruik van antipsychotica, waarvan wordt gedacht dat ze de pro-inflammatoire cytokineproductie verbeteren [52]. Een recentere cytokine-meta-analyse (40 studies, 2,572 schizofrenen,4,401 controles) die verantwoordelijk waren voor antipsychotica, vonden dat TNF-?, IFN-?, IL-12 en sIL-2R consistent verhoogd zijn bij chronische schizofrenie, onafhankelijk van ziekteactiviteit (kenmerkmarkers), terwijl IL-1?, IL-6 en transformerende groeifactor bèta correleert positief met ziekteactiviteit (state markers) [173]. Celkweken van mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC) verkregen van schizofrene patiënten produceerden hogere niveaus van IL-8 en IL-1? zowel spontaan als na stimulatie door LPS, wat een rol suggereert voor geactiveerde monocyten/macrofagen bij schizofreniepathologie [175].

Bij OCS zijn de resultaten van een willekeurig onderzoek van sera en CSF-cytokines en LPS-gestimuleerde PBMC-onderzoeken inconsistent [93-95,176-179]. Er is een correlatie tussen OCS en een functioneel polymorfisme in het promotorgebied van de TNF-? gen [34], hoewel studies met een laag vermogen deze associatie niet bevestigden [180]. Daarom zijn de gemengde resultaten van onderzoeken die ofwel verhoogde of verlaagde TNF-? cytokineniveaus [93,176-178] kunnen hun variabele opname van de subset van OCS-patiënten met dit specifieke polymorfisme in hun cohorten weerspiegelen.

Cytokineresponspolarisatie bij ernstige depressie en schizofrenie

Cytokineresponsfenotypen worden geclassificeerd als pro-inflammatoire Th1 (IL-2, IFN-?) of anti-inflammatoire Th2 (IL-4, IL-5, IL-10) volgens de immuunfuncties die ze reguleren. Terwijl Th1-cytokinen celgemedieerde immuniteit reguleren die gericht is tegen intracellulaire antigenen, reguleren Th2-cytokinen de humorale immuniteit gericht tegen extracellulaire antigenen [29,52]. Th1-cytokinen worden geproduceerd door Th1-lymfocyten en M1-monocyten, terwijl Th2-cytokinen worden geproduceerd door Th2-lymfocyten en M2-monocyten [29,52]. In de hersenen scheiden microglia voornamelijk Th1-cytokinen uit, terwijl astroglia voornamelijk Th2-cytokinen afscheiden [29,52]. De wederkerige verhouding van Th1:Th2-cytokinen, voortaan de "Th1-Th2-wip", wordt beïnvloed door de verhouding van geactiveerde microglia (overtollig Th1) tot astroglia (overtollig Th2) en de wisselwerking tussen geactiveerde T-cellen en overmatige glutamaatniveaus van het CZS waarvan we veronderstelden dat ze om de Th1-respons te begunstigen (Figuur 2) [29,163,166].

De onbalans van de Th1-Th2 wipwap kan het tryptofaanmetabolisme beïnvloeden door de enzymen ervan te veranderen [21,52], waardoor het katabolisme van tryptofaan verschuift naar kynurenine (KYN) en KYN-katabolisme naar een van zijn twee stroomafwaartse metabolieten; microglia-chinolinezuur dat door Th1-respons wordt gemedieerd of astrogliaal kynureenzuur (KYNA) (Figuur 1) dat door Th2-respons wordt gemedieerd [21,29,170].

Tryptofaanmetabolisme-enzymen die worden beïnvloed door de Th1-Th2-wip, omvatten (Figuur 1): indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) tot expressie gebracht door microglia en astroglia, de snelheidsbeperkende enzymen die de omzetting van tryptofaan in KYN en serotonine in 5- hydroxyindolazijnzuur�[21,29]. Kynurenine 3-monooxygenase (KMO), uitsluitend tot expressie gebracht door microglia, is het snelheidsbeperkende enzym dat KYN omzet in 3-hydroxykynurenine (3-OH-KYN), dat verder wordt gemetaboliseerd tot chinolinezuur [21,29]. Tryptofaan-2,3-dioxygenase (TDO), uitsluitend tot expressie gebracht door astroglia, is het snelheidsbeperkende enzym dat omzet�tryptofaan naar KYN [21,29]. Kynurenine-aminotransferase (KAT), voornamelijk tot expressie gebracht in astrogliale processen, is het snelheidsbeperkende enzym dat de omzetting van KYN naar KYNA medieert [21,29].

Th1-cytokinen activeren microgliale IDO en KMO, waardoor microgliale KYN-katabolisme verschuift naar quinoline�zuur (NMDAR-agonist) synthese, terwijl Th2-cytokinen microgliale IDO en KMO inactiveren, waardoor het astrogliale KYN-katabolisme verschuift naar TDO- en KAT-gemedieerde KYNA (NMDAR-antagonist) synthese (Figuur 1) [21,29].

Th1 en Th2 overheersende immunofenotypes zijn voorgesteld voor respectievelijk MDD en schizofrenie, gebaseerd op perifere, in plaats van CNS, cytokines patronen [52,173]. Wij zijn van mening dat patronen van perifere cytokines onbetrouwbare surrogaatmarkers zijn van die in het CZS. Perifere cytokineniveaus kunnen inderdaad worden beïnvloed door veel extra-CZS-variabelen, waarvoor in verschillende van de perifere cytokines-onderzoeken niet consequent wordt gecontroleerd, waaronder: 1) leeftijd, body mass index, psychotrope medicatie, roken, stress en circadiane fluctuaties; 2) de invloed van�ziekteactiviteit/toestand op de productie van geselecteerde cytokinensynthese [95,173]; en 3) de effecten van psychotrope middelen op de productie van cytokines [52]. De korte halfwaardetijden en de snelle omzetting van serumcytokinen [181] (bijvoorbeeld 18 minuten voor TNF-a [182] versus 60 minuten voor IL-10 [183]), kunnen de betrouwbaarheid van de interpretatie van hun niveaus gemeten uit willekeurige sera-bemonstering.

Bij MDD is er een consensus dat een pro-inflammatoire Th1 immunofenotype respons overheerst (Tabel 2) [17,29]. Hoge niveaus van chinolinezuur in post-mortem MDD-hersenen [53] wijzen op de aanwezigheid van een opgereguleerde Th1-respons (Figuur 1) [21,29]. Verhoogd chinolinezuur in het CZS kan door calciuminstroom gemedieerde apoptose van menselijke astroglia [184] bevorderen, wat hypothetisch de vorm kan afstompen.van astroglia afgeleide Th2-respons [29], waarbij de balans tussen Th1 en Th2 wordt gekanteld ten gunste van de microgliale Th1-respons. CNS hyposerotonergie [29] voegt verdere ondersteuning toe aan een overmatige Th1-respons, waarvan is aangetoond dat het de serotoninesynthese van het CZS [185] vermindert en de afbraak ervan verhoogt (Figuur 1) [21,29].

CZS-hyperglutamatergie kan ook bijdragen aan een overmatige Th1-respons in de hersenen (Figuur 2). Een in vitro onderzoek suggereert dat de perifere rustende T-lymfocyten constitutief de metabotrope glutamaatreceptor 5 (mGluR5) [164] tot expressie brengen, waarvan de binding aan glutamaat de lymfocytische IL-6-afgifte remt, waardoor de autoreactieve proliferatie van T-effectorcellen wordt verlaagd [164]. Geactiveerde T-lymfocyten, maar geen rustende T-lymfocyten, kunnen de BBB passeren [37].

Experimentele gegevens suggereren dat de interactie tussen T-celreceptoren van geactiveerde T-lymfocyten en hun verwante antigeenpresenterende cellen mGluR5 kan downreguleren en mGluR1-expressies [164] kan induceren. In diermodellen bevordert binding van overtollig glutamaat aan lymfocytische mGluR1-receptoren de productie van Th1-cytokinen, waaronder IFN-? [164].

We veronderstellen dat bij sommige MDD-patiënten, parallel aan experimentele gegevens [164], de binding van overtollig CZS-glutamaat aan geïnduceerde lymfocytische mGluR1-receptoren kan bijdragen aan een overmatige Th1-respons, waaronder IFN-? (Figuur 2). We speculeren dat IFN-? in een kleine hoeveelheid, vergelijkbaar met de in vitro effecten op microglia [166], kan microgliale expressie van MHC-II en EAAT2 [163,166] induceren, waardoor microglia kan dienen als verwante antigeenpresenterende cellen en glutamaatheropnamefunctie [163,164,166], waardoor schadelijke microglia worden getransformeerd in neuroprotectief fenotype [163,166] dat deelneemt aan het elimineren van overtollig extracellulair glutamaat [163,164,166]. Daarom veronderstellen we ook dat overmatige Th1-respons in subgroepen van MDD-patiënten een tweesnijdend zwaard is, schadelijke ontstekingen bevordert en dient als een gunstig tegenregulerend mechanisme dat overmatige glutamaatgerelateerde neuro-excitotoxiciteit kan beperken (Figuur 2).

Bij schizofrenie, terwijl sommige perifere cytokine-onderzoeken de overheersing van een ontstekingsremmend Th2-immunofenotype/respons [52] suggereren, weerleggen anderen dit [173,174]. We zijn het echter eens met de auteurs die veronderstelden dat de Th2-respons het dominante fenotype is bij schizofrenie [52]. Verhoogde hersen-, CSF- en serumspiegels van KYNA [21,52] suggereren neerwaartse regulatie van microgliale IDO en KMO, wat een functie is van de Th2-respons die het astrogliale KYN-katabolisme verschuift naar KYNA-synthese (Figuur 1) [21,52]. Verminderde KMO-activiteit en KMO-mRNA-expressie in post-mortem schizofrene hersenen [73] is consistent met overmatige Th2-respons (Figuur 1). Verhoogde prevalentie van Th2-gemedieerde humorale immuniteitsafwijkingen in subgroepen van schizofreniepatiënten, zoals blijkt uit een verhoogd aantal B-cellen [21,76], verhoogd.productie van auto-antilichamen, waaronder antivirale antilichamen [76] en verhoogde immunoglobuline E [52] - voegt verdere ondersteuning toe aan de Th2-responsdominantie-hypothese.

Neuro-inflammatie en Glutamaatontregeling van het centrale zenuwstelsel

Glutamaat bemiddelt cognitie en gedrag [186]. Synaptische glutamaatniveaus worden gereguleerd door natriumafhankelijke gliale en neuronale EAAT's met hoge affiniteit, namelijk het XAG-systeem dat verantwoordelijk is voor glutamaatheropname/aspartaatafgifte [137,164] en het natriumonafhankelijke astrogliale glutamaat/cystine-antiportersysteem (Xc-) verantwoordelijk voor glutamaatafgifte/cystineheropname [164]. Astrogliale EAAT1 en EAAT2 zorgen voor meer dan 90% van de heropname van glutamaat [79].

Neuro-ontsteking kan het glutamaatmetabolisme en de functie van zijn transporters [15,29,187,188] veranderen, waardoor cognitieve, gedrags- en psychiatrische stoornissen ontstaan ​​[15,21,29,79,186,188,189]. Afwijkingen van de functie/expressie van EAAT en het glutamaatmetabolisme bij MDD, BPD, schizofrenie en OCS zijn samengevat in Tabel 2.

Bij MDD is er bewijs voor corticale hyperglutamatergie (tabel 2). Corticale glutamaatspiegels correleerden positief met de ernst van depressieve symptomen, en een kuur van vijf weken met antidepressiva verlaagde de serumglutamaatconcentraties [85,86]. Een enkele dosis ketamine, een krachtige NMDAR-antagonist, kan een week lang ongevoelige MDD omkeren [17,21,29,85]. Overmatige CZS-glutamaatniveaus kunnen neurotoxiciteit-gemedieerde ontsteking [163,164,188] induceren, waaronder een pro-inflammatoire Th1-respons (Figuur 2) [164].

Beperkt in vitro bewijs suggereert dat ontstekings-/pro-inflammatoire cytokines de glutamaatniveaus van het CZS [188] in een feed-forward-cyclus kunnen verhogen via verschillende mogelijke mechanismen: 1) pro-inflammatoire cytokines kunnen [15,17,168] ​​remmen en [45,137] astrogliale EAAT-gemedieerde glutamaat omkeren heropname functie; 2) pro-inflammatoire cytokinen kunnen de microgliale quinolinezuursynthese versterken [53], waarvan experimenteel is aangetoond dat het de synaptosomale glutamaatafgifte bevordert [15,17,29,190]; 3) verhoogde COX-2/PGE-2 en TNF-? niveaus kunnen calciuminstroom [137] induceren, wat, op basis van in vitro gegevens, de afgifte van astrogliale glutamaat en D-serine [191] kan verhogen; en 4) geactiveerde microglia kunnen overtollige Xc-antiporter-systemen tot expressie brengen die glutamaatafgifte mediëren [164,192].

Bij schizofrenie worden prefrontale corticale hypoglutamatergie [87,90,193,194] (Tabel 2) en verminderde NMDAR-functionaliteit gevonden [5]. Recente H1 magnetische resonantie spectroscopie (MRS) meta-analyse (28 studies, 647 schizofrenie, 608 controle) bevestigde verminderde glutamaat en verhoogde glutamine niveaus in de mediale frontale cortex [90]. De bijdragende rol van ontstekingen aan hypoglutamatergie is niet bewezen. Verhoogde KYNA-synthese in de hersenen van schizofrenie [21,52], typisch een functie van de Th2-respons (Figuur 1), kan de NR1-subeenheid van NMDAR en alfa 7-nicotinicum remmen�acetylcholinereceptor (?7nAchR) [195], wat leidt tot verminderde NMDAR-functie en verminderde door ?7nAchR gemedieerde glutamaatafgifte [195].

Bij BPD en OCS suggereren gegevens corticale hyperglutamatergie van het CZS bij beide aandoeningen (Tabel 2) [78,84,88,131]. De bijdrage van ontsteking (BPD en OCS) en auto-antilichamen (OCD) [7,77,84,88,130] aan verhoogde CZS-glutamaatniveaus vereist nader onderzoek.

De rol van S100B

S100B is een 10 kDa calciumbindend eiwit geproduceerd door astroglia, oligodendroglia en choroïde plexus ependymale cellen [196]. Het medieert de effecten ervan op de omliggende neuronen en glia via de receptor voor het geavanceerde glycatie-eindproduct [196]. Nanomolaire extracellulaire S100B-niveaus zorgen voor gunstige neurotrofe effecten, beperken stressgerelateerde neuronale schade, remmen microgliale TNF-? vrijkomen en de heropname van astrogliale glutamaat verhogen [196]. Micromolaire S100B-concentraties, voornamelijk geproduceerd door geactiveerde astroglia en lymfocyten [196,197], hebben schadelijke effecten die worden getransduceerd door de receptor voor het eindproduct van geavanceerde glycatie, waaronder neuronale apoptose, productie van COX-2/PGE-2, IL-1? en induceerbare stikstofmonoxidesoorten, en opregulatie van monocytische/microgliale TNF-? afscheiding [21,196,198].

Serum en in het bijzonder CSF en hersenweefsel S100B-niveaus zijn indicatoren van gliale (voornamelijk astrogliale) activering [199]. Bij MDD en psychose correleren serum S100B-spiegels positief met de ernst van suïcidaliteit, onafhankelijk van psychiatrische diagnose [200]. Post-mortemanalyse van S100B toonde verminderde niveaus in de dorsolaterale prefrontale cortex van MDD en BPD, en verhoogde niveaus in de pariëtale cortex van BPD [196].

Meta-analyse (193 stemmingsstoornis, 132 gezonde controles) bevestigde verhoogde serum- en CSF S100B-spiegels bij stemmingsstoornissen, vooral tijdens acute depressieve episodes en manie [201].

Bij schizofrenie zijn de hersen-, CSF- en serum S100B-spiegels verhoogd [199,202]. Meta-analyse (12 studies, 380 schizofrenie, 358 gezonde controles) bevestigde verhoogde serum S100B-spiegels bij schizofrenie [203]. In postmortale hersenen van personen met schizofrenie worden S100B-immunoreactieve astroglia gevonden in gebieden die betrokken zijn bij schizofrenie, waaronder de cortex anterior cingulate, dorsolaterale prefrontale cortex, orbitofrontale cortex en hippocampi [154]. Verhoogde S100B-niveaus correleren met paranoïde [154] en negativistische psychose [204], verminderde cognitie, slechte therapeutische respons en ziekteduur [202]. Genetische polymorfismen in S100B [32] en receptor voor geavanceerde glycatie-eindproductgenen in schizofreniecohorten (Tabel 2) [32,33,205] suggereren dat deze afwijkingen waarschijnlijk primair/pathogeen zijn in plaats van secundaire/biomarkers. Inderdaad, de afname van serum S100B-spiegels na behandeling met antidepressiva [201] en antipsychotica [196] suggereert�enige klinische relevantie van S100B voor de pathofysiologie van psychiatrische stoornissen.

Neuro-ontsteking en verhoogde oxidatieve stress

Oxidatieve stress is een aandoening waarbij een overmaat aan oxidanten biologische macromoleculen zoals lipiden, eiwitten en DNA beschadigt of wijzigt [206-209]. Deze overmaat is het gevolg van een verhoogde productie van oxidanten, verminderde eliminatie van oxidanten, een defecte antioxidantafweer of een combinatie daarvan [206-209]. De hersenen zijn bijzonder kwetsbaar voor oxidatieve stress als gevolg van: 1) verhoogde hoeveelheden peroxideerbare meervoudig onverzadigde vetzuren; 2) relatief hoog gehalte aan sporenelementen die lipideperoxidatie en zuurstofradicalen induceren (bijvoorbeeld ijzer, koper); 3) hoog zuurstofgebruik; en 3) beperkte anti-oxidatiemechanismen [206,207].

Overmatige oxidatieve stress kan optreden bij MDD [206], BPD [206,207], schizofrenie [207,209] en OCD [206,208]. Perifere markers van oxidatieve stoornissen zijn onder meer verhoogde lipideperoxidatieproducten (bijvoorbeeld malondialdehyde en 4-hydroxy-2-nonenal), verhoogde stikstofmonoxide (NO) metabolieten, verlaagde antioxidanten (bijvoorbeeld glutathion) en veranderde antioxidant-enzymniveaus [206,207].

Bij MDD correleert verhoogde superoxide-radicaal-anionproductie met verhoogde oxidatie-gemedieerde neutrofiele apoptose [206]. Serumspiegels van antioxidante enzymen (bijvoorbeeld superoxide dismutase-1) zijn verhoogd tijdens acute depressieve episodes en normaliseren na behandeling met selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) [206]. Dit suggereert dat bij MDD serum antioxidant-enzymniveaus een toestandsmarker zijn, wat een compensatiemechanisme kan weerspiegelen dat acute toename van oxidatieve stress tegengaat. [206]. Bij schizofrenie daarentegen zijn CSF-oplosbare superoxide-dismutase-1-spiegels aanzienlijk verlaagd bij schizofrene patiënten met vroege aanvang in vergelijking met chronische schizofrene patiënten en gezonde controles. Dit suggereert dat verminderde niveaus van antioxidant-enzymen in de hersenen kunnen bijdragen aan oxidatieve schade bij acute schizofrenie [210], hoewel grotere studies nodig zijn om deze bevinding te bevestigen.

Verschillende aanvullende experimentele en menselijke studies onderzochten in meer detail de mechanismen die ten grondslag liggen aan de pathofysiologie van verhoogde oxidatieve stress bij psychiatrische stoornissen [206-262]. In diermodellen van depressie zijn de hersenniveaus van glutathion verlaagd, terwijl de lipideperoxidatie en NO-niveaus zijn verhoogd [206,262].

Postmortale onderzoeken tonen verlaagde hersenniveaus van totaal glutathion aan bij MDD, BPD [206] en schizofrene personen [206,207]. Fibroblasten gekweekt uit MDD-patiënten vertonen verhoogde oxidatieve stress onafhankelijk van glutathionniveaus [262], wat pleit tegen een primaire rol van glutathiondepletie als het belangrijkste mechanisme van oxidatieve stress bij depressie.

Microgliale activatie kan oxidatieve stress verhogen door de productie van pro-inflammatoire cytokines en NO [206-209]. Pro-inflammatoire cytokines en hoge NO-niveaus kunnen de vorming van reactieve zuurstofsoorten (ROS) bevorderen, wat op zijn beurt de lipideperoxidatie versnelt, membraanfosfolipiden en hun membraangebonden monoamine-neurotransmitterreceptoren beschadigen en endogene antioxidanten uitputten. Verhoogde ROS-producten kunnen de microgliale activering verbeteren en de pro-inflammatoire productie verhogen door NF-?B [208] te stimuleren, wat op zijn beurt oxidatieve schade [208] bestendigt, waardoor het potentieel ontstaat voor een pathologische positieve feedbacklus bij sommige psychiatrische stoornissen [206-209]. Hoewel neuro-inflammatie de glutamaatniveaus in de hersenen kan verhogen [85,86], blijft de rol van glutamaterge hyperactiviteit als oorzaak van oxidatieve stress onbewezen [207].

Mitochondriale disfunctie kan bijdragen aan verhoogde oxidatieve stress bij MDD, BPD en schizofrenie [206]. Postmortaal onderzoek naar deze aandoeningen onthult afwijkingen in mitochondriaal DNA, consistent met de hoge prevalentie van psychiatrische stoornissen bij primaire mitochondriale aandoeningen [206]. In vitro dierstudies tonen aan dat pro-inflammatoire cytokines, zoals TNF-?, de mitochondriale dichtheid kunnen verminderen en het mitochondriale oxidatieve metabolisme [211,212] kunnen schaden, wat leidt tot verhoogde ROS-productie [206,213]. Deze experimentele bevindingen kunnen mechanistische verbanden impliceren tussen neuro-inflammatie, mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress [206,213], wat verder onderzoek verdient naar deze kruisende pathogene routes bij menselijke psychiatrische stoornissen.

De kwetsbaarheid van neuraal weefsel voor oxidatieve schade varieert tussen verschillende psychiatrische stoornissen op basis van de neuroanatomische, neurochemische en moleculaire routes die betrokken zijn bij de specifieke stoornis [207]. Behandelingseffecten kunnen ook van cruciaal belang zijn, aangezien voorlopig bewijs suggereert dat antipsychotica, SSRI's en stemmingsstabilisatoren antioxiderende eigenschappen hebben [206,207,262]. De therapeutische rol van adjuvante antioxidanten (bijvoorbeeld vitamine C en E) bij psychiatrische stoornissen moet nog worden onderbouwd door krachtige gerandomiseerde klinische onderzoeken. N-acetylcysteïne toont de meest veelbelovende resultaten tot nu toe, met verschillende gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken die de werkzaamheid ervan aantonen bij MDD, BPD en schizofrenie [207].

Bloed-hersenbarrière disfunctie

De BBB stelt de immuun-bevoorrechte status van de hersenen veilig door de toegang van perifere ontstekingsmediatoren te beperken, waaronder cytokinen en antilichamen die neurotransmissie kunnen schaden [214,215]. De hypothese van de afbraak van BBB en de rol ervan bij sommige psychiatrische patiënten [60,214,216,217] is consistent met de verhoogde prevalentie van psychiatrische comorbiditeit bij ziekten die verband houden met de disfunctie ervan, waaronder SLE [97], beroerte [11],�epilepsie [218] en auto-immuunencefalitiden (tabel 1). Een verhoogde �CSF:serum albumine ratio� bij patiënten met MDD en schizofrenie suggereert een verhoogde BBB-permeabiliteit [214].

In één onderzoek (63 psychiatrische proefpersonen, 4,100 controles) werden CSF-afwijkingen ontdekt die wijzen op BBB-schade bij 41% van de psychiatrische proefpersonen (14 MDD en BPD, 14 schizofrenie), waaronder intrathecale synthese van IgG, IgM en/of IgA, milde CSF-pleocytose (5 tot 8 cellen per mm3) en de aanwezigheid van maximaal vier IgG-oligoklonale banden [216]. Een post-mortem ultrastructureel onderzoek bij schizofrenie onthulde BBB-ultrastructurele afwijkingen in de prefrontale en visuele cortex, waaronder vacuolaire degeneratie van endotheelcellen, astrogliale-end-foot-processen, en verdikking en onregelmatigheid van de basale lamina [60]. In deze studie gaven de auteurs echter geen commentaar op de mogelijke bijdrage van postmortale veranderingen aan hun bevindingen. Een ander onderzoek naar transcriptomics van BBB-endotheelcellen in schizofrene hersenen identificeerde significante verschillen tussen genen die de immunologische functie beïnvloeden, die niet werden gedetecteerd in controles [217].

Door oxidatie gemedieerde endotheeldisfunctie kan bijdragen aan de pathofysiologie van BBB-disfunctie bij psychiatrische stoornissen. Indirect bewijs uit klinische en experimentele studies bij depressie [219] en, in mindere mate, bij schizofrenie [220] suggereert dat verhoogde oxidatie kan bijdragen aan endotheeldisfunctie. Endotheeldisfunctie kan een gedeeld mechanisme vertegenwoordigen dat verantwoordelijk is voor de bekende associatie tussen depressie en hart- en vaatziekten [219,221], die mogelijk verband houdt met verlaagde niveaus van vasodilatator NO [221-223]. Experimentele studies suggereren dat verlaagde endotheliale NO-niveaus mechanistisch gekoppeld zijn aan de ontkoppeling van endotheliaal stikstofmonoxidesynthase (eNOS) van zijn essentiële co-factor tetrahydrobiopterine (BH4), waardoor het substraat verschuift van L-arginine naar zuurstof [224-226]. Ongekoppelde eNOS bevordert de synthese van ROS (bijvoorbeeld superoxide) en reactieve stikstofsoorten (RNS) (bijvoorbeeld peroxynitriet; een product van de interactie van superoxide met NO) [227] in plaats van NO, wat leidt tot oxidatie-gemedieerde endotheeldisfunctie [ 224-226].

Diergegevens toonden aan dat SSRI's deficiënte endotheliale NO-niveaus kunnen herstellen [219], wat suggereert dat anti-oxidatieve mechanismen kunnen bijdragen aan hun antidepressieve effecten. Bij mensen kan L-methylfolaat de antidepressieve effecten van SSRI's [228] versterken, vermoedelijk door het verhogen van de niveaus van BH4, wat een essentiële cofactor is voor eNOS-re-koppeling-gemedieerde anti-oxidatie [229], evenals voor de snelheid -beperkende enzymen van de synthese van monoamine (dat wil zeggen serotonine, noradrenaline, dopamine) [228].

Alles bij elkaar genomen, zowel het recente werk dat de nadruk legt op de rol van niet-gekoppelde eNOS-geïnduceerde oxidatieve stress in de pathogenese van vaatziekten [230,231] als de...epidemiologische studies die depressie vaststellen als een onafhankelijke risicofactor voor vasculaire pathologieën, zoals beroerte en hartaandoeningen [219,221], voegen verdere ondersteuning toe aan de klinische relevantie van niet-gekoppelde eNOS-gemedieerde endotheliale oxidatieve schade bij depressie. Ondanks overvloedig bewijs voor cytokine-afwijkingen bij psychiatrische ziekten bij de mens en de experimentele gegevens die aantonen dat pro-inflammatoire cytokinen de expressie van eNOS [212] en de BBB-permeabiliteit [215] kunnen verhogen, is er humaan bewijs dat overtollige pro-inflammatoire cytokinen direct koppelt aan eNOS-disfunctie en/of BBB-stoornis. ontbrekend.

Beeldvorming en behandeling van ontstekingen bij psychiatrische aandoeningen

Beeldvorming van neuro-inflammatie in situ

Klinisch kan beeldvorming van neuro-inflammatie cruciaal blijken te zijn voor het identificeren van de subgroep van psychiatrische patiënten met neuro-inflammatie die het meest waarschijnlijk gunstig zouden reageren op immunomodulerende therapieën. Bovendien kan dergelijke beeldvorming clinici in staat stellen om neuro-inflammatie-gerelateerde ziekteactiviteit en de reactie op immuuntherapie bij psychiatrische patiënten te volgen. Het afbeelden van ontstekingen in het menselijk brein was traditioneel afhankelijk van MRI- of CT-visualisatie van extravagaat intraveneuze contrastmiddelen, wat wijst op gelokaliseerde afbraak van de BBB. Gadolinium-versterkte MRI toont af en toe een dergelijke afbraak in de limbische regio's geassocieerd met emotionele verwerking bij patiënten met psychiatrische stoornissen die kunnen worden toegeschreven aan paraneoplastische of andere encefalitiden [107,109,113]. Voor zover wij weten, is er echter nooit abnormale verbetering aangetoond bij een klassieke psychiatrische stoornis [21,214,232], ondanks functionele [214,216] en ultrastructurele BBB-afwijkingen [60].

Of subtielere neuro-inflammatie in vivo kan worden gevisualiseerd bij klassieke psychiatrische stoornissen, blijft onbekend. Een veelbelovende techniek is positronemissietomografie (PET) met behulp van radiotracers, zoals C11-PK11195, die binden aan het translocator-eiwit, voorheen bekend als de perifere benzodiazepinereceptor, tot expressie gebracht door geactiveerde microglia [233,234].

Met behulp van deze methode werd aangetoond dat patiënten met schizofrenie een grotere microgliale activatie hebben in de cortex [235] en in de hippocampus tijdens acute psychose [236]. Eén studie (14 schizofrenie, 14 controles) vond geen significant verschil tussen [11C] DAA1106-binding bij schizofrenie versus controles, maar een directe correlatie tussen [11C] DAA1106-binding en de ernst van positieve symptomen en ziekteduur bij schizofrenie [236].

Onderzoekers van onze instelling gebruikten C11-PK11195 PET om bi-hippocampale ontsteking aan te tonen bij een patiënt met neuropsychiatrische disfunctie, waaronder psychotische MDD, epilepsie en anterograde amnesie, geassocieerd met anti-GAD-antilichamen [237]. PK11195 PET heeft echterlage signaal-ruiseigenschappen en vereist een cyclotron ter plaatse.

Daarom wordt er onderzoek gedaan naar de ontwikkeling van verbeterde translocator-eiwitliganden voor PET en SPECT. Toekomstige krachtige post-mortem hersenweefselstudies die gebruik maken van eiwitkwantificering gericht op het ophelderen van metabole en inflammatoire routes, CNS-cytokines en hun bindende receptoren, bij psychiatrische stoornissen, zijn nodig om ons begrip van de auto-immuunpathofysiologie te vergroten.

De rol van ontstekingsremmende medicijnen bij psychiatrische stoornissen

Verschillende onderzoeken bij mensen en dieren suggereren dat bepaalde ontstekingsremmende geneesmiddelen een belangrijke aanvullende rol kunnen spelen bij de behandeling van psychiatrische stoornissen (tabel 3). Veel voorkomende medicijnen zijn cyclo-oxygenaseremmers (Tabel 3) [238-245], minocycline (Tabel 3) [240-245], omega-3-vetzuren [246,247] en neurosteroïden [248].

Verschillende onderzoeken bij mensen hebben aangetoond dat COX-2-remmers psychiatrische symptomen van MDD, BPD, schizofrenie en OCS kunnen verlichten (Tabel 3) [248]. Daarentegen kan adjuvante behandeling met niet-selectieve COX-remmers (dat wil zeggen niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)) de werkzaamheid van SSRI's verminderen [249,250]; twee grote onderzoeken meldden dat blootstelling aan NSAID's (maar niet aan selectieve COX-2-remmers of salicylaten) geassocieerd was met een significante verergering van depressie bij een subset van studiedeelnemers [249,250].

In het eerste onderzoek, waarbij 1,258 depressieve patiënten betrokken waren die gedurende 12 weken met citalopram werden behandeld, was de mate van remissie significant lager bij degenen die ten minste eenmaal NSAID's hadden gebruikt in vergelijking met degenen die dat niet hadden gedaan (45% versus 55%, OR 0.64, P = 0.0002) [249]. De andere studie, waarbij 1,545 MDD-proefpersonen betrokken waren, toonde aan dat het percentage therapieresistente depressie significant hoger was bij degenen die NSAID's gebruikten (OR 1.55, 95% BI 1.21 tot 2.00) [231]. De verergering van depressie in de NSAID-groepen is mogelijk niet mechanisch gekoppeld aan NSAID-therapie, maar is in plaats daarvan gerelateerd aan naast elkaar bestaande chronische medische aandoeningen [10,12-18] die langdurige NSAID's vereisen en waarvan bekend is dat ze onafhankelijk geassocieerd zijn met verhoogd risico op therapieresistente depressie [249,251]. Toekomstige studies die de impact van NSAID's op depressie en de respons op antidepressiva bij mensen onderzoeken, zijn nodig.

In andere experimentele onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van paradigma's van acute stress om een ​​depressie-achtige toestand bij muizen te induceren, verhoogde citalopram TNF-?, IFN-? en p11 (moleculaire factor gekoppeld aan depressief gedrag bij dieren) in de frontale cortex, terwijl de NSAID ibuprofen verminderde deze moleculen; NSAID's verzwakten ook de antidepressieve effecten van SSRI's, maar niet van andere antidepressiva [249]. Deze bevindingen suggereren dat pro-inflammatoire cytokines paradoxaal genoeg antidepressieve effecten kunnen uitoefenen, ondanks overweldigend bewijs van...studies bij mensen bewijzen het tegendeel (zoals hierboven besproken), wat kan worden afgezwakt door NSAID's [249]. Ten minste twee overwegingen kunnen deze schijnbare paradox verklaren: 1) onder sommige experimentele omstandigheden zijn pro-inflammatoire cytokinen in verband gebracht met een neuroprotectieve rol, [251; (voor�bijvoorbeeld IFN-? in lage niveaus kan neuroprotectieve microglia induceren (Figuur 2) [163,166,251]); en 2) of deze reacties waargenomen in de context van een acuut stressparadigma in een diermodel van toepassing zijn op endogene MDD bij mensen, blijft onduidelijk [251].

De therapeutische effecten van COX-2-remmers bij psychiatrische stoornissen kunnen modulatie van de biosynthese van van COX-2 afgeleide prostaglandinen omvatten, waaronder pro-inflammatoire PGE2 en anti-inflammatoire 15-deoxy-?12,14-PGJ2 (15d-PGJ2) [252,253]. COX-2-remmers kunnen PGE2-gemedieerde ontsteking verminderen, wat kan bijdragen aan de pathofysiologie van psychiatrische stoornissen [252,253]. Ze kunnen ook de niveaus 15d-PGJ2 en de activiteit van zijn nucleaire receptor peroxisoom proliferator-geactiveerde nucleaire receptor-gamma (PPAR-?) [252,253] veranderen.

Verschillende onderzoeken suggereren dat 15d-PGJ2 en zijn nucleaire receptor PPAR-? kunnen dienen als biologische markers voor schizofrenie [253]. Bij schizofrene patiënten zijn de serum-PGE2-spiegels verhoogd, terwijl de serumspiegels van 15d-PGJ2 zijn verlaagd, evenals de expressie van zijn nucleaire receptor PPAR-? in PBMC [252]. Hoewel COX-2-remmers de potentieel gunstige anti-inflammatoire effecten van de COX-2-afhankelijke 15d-PGJ2/PPAR-? route�, kunnen ze met voordeel de schadelijke effecten ervan verminderen, waaronder 1) het verhoogde risico op een hartinfarct en bepaalde infecties (bijvoorbeeld cytomegalovirus en Toxoplasma gondii) bij schizofrene patiënten [254] en 2) de pro-apoptotische effecten die zijn waargenomen bij menselijk en dierlijk kankerweefsel [255]. Andere potentiële mechanismen van therapeutische effecten van COX-2-remmers kunnen hun vermogen omvatten om pro-inflammatoire cytokineniveaus [163] te verlagen, chinolinezuur-excitotoxiciteit te beperken (zoals bij MDD) en KYNA-niveaus te verlagen (zoals bij schizofrenie) [128].

Minocycline kan effectief zijn bij psychiatrische stoornissen (Tabel 3) [248]. In vitro-gegevens suggereren dat minocycline MAP, cytokinesecretie, COX-2/PGE-2-expressie en induceerbaar stikstofoxidesynthase [256] remt. Minocycline kan ook ontregelde glutamaterge en dopaminerge neurotransmissie tegengaan [256].

De effectiviteit van omega-3 vetzuren bij psychiatrische stoornissen is onduidelijk [248]. In een meta-analyse uit 2011 van 15 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (916 MDD) verminderden omega-3-supplementen die eicosapentaeenzuur ?60% (dosisbereik 200 tot 2,200 mg/d hoger dan de dosis docosahexaeenzuur) significant depressieve symptomen als een aanvullende therapie bij SRI's (P <0.001) [246]. Een daaropvolgende meta-analyse concludeerde echter dat er geen significant voordeel is van omega-3-vetzuren bij depressie en dat de beweerde werkzaamheid slechts een gevolg is van publicatiebias [247]. Een meta-analyse uit 2012 van 5 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, waaronder 291 BPS-deelnemers, vond dat depressieve, maar niet manische symptomen significant verbeterden bij degenen die waren gerandomiseerd naar omega-3-vetzuren in vergelijking met degenen die placebo gebruikten (Hedges g 0.34, P = 0.025) [257]. In een gerandomiseerde gecontroleerde studie van schizofrene proefpersonen, gevolgd tot 12 maanden, waren zowel positieve als negatieve symptoomscores significant verminderd onder de 66 deelnemers die waren gerandomiseerd naar lange-keten omega-3 (1.2 g/dag gedurende 12 weken; P = 0.02 en 0.01, respectievelijk) [258]; de�auteurs concludeerden dat omega-3-vergroting tijdens het vroege beloop van schizofrenie ook terugval en ziekteprogressie kan voorkomen [258].

Een meta-analyse uit 2012 van zeven gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken waarin omega-3-augmentatie bij 168 schizofrene patiënten werd beoordeeld, vond geen voordeel van de behandeling [259]. De auteurs van deze meta-analyse gaven specifiek aan dat er geen conclusie kon worden getrokken met betrekking tot de terugvalpreventie of ziekteprogressie-eindpunten [259]. Experimentele gegevens suggereren dat eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur hun ontstekingsremmende effecten mediëren door de synthese van resolvins en protectines te bevorderen, die de infiltratie van leukocyten kunnen remmen en de productie van cytokines kunnen verminderen [248].

Neurosteroïden, waaronder pregnenolone en zijn stroomafwaartse metaboliet allopregnanolone, kunnen een gunstige rol spelen bij sommige psychiatrische stoornissen [248,260]. Bij MDD vonden verschillende onderzoeken verlaagde allopregnanolonspiegels in plasma/CSF die correleerden met de ernst van de symptomen, die normaliseerden na succesvolle behandeling met bepaalde antidepressiva (bijvoorbeeld SSRI's) en elektroconvulsietherapie [261]. Bij schizofrenie kunnen de pregnenolonspiegels in de hersenen veranderen [248] en de serumspiegels van allopregnanolon kunnen stijgen na sommige antipsychotica (bijvoorbeeld clozapine en olanzapine) [260]. In drie gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (100 schizofrenie (gepoold); behandelingsduur ongeveer negen weken) waren positieve, negatieve en cognitieve symptomen, evenals extrapiramidale bijwerkingen van antipsychotica significant verbeterd in een of meer onderzoeken onder degenen die waren gerandomiseerd naar pregnenolone vergeleken met degenen die placebo kregen [248]. In één onderzoek hield de verbetering aan bij langdurige behandeling met pregnenolone [248]. Pregnenolone kan cognitie en gedrag reguleren door de functie van NMDA- en GABAA-receptoren te versterken [248]. Bovendien kan allopregnanolone neuroprotectieve en ontstekingsremmende effecten uitoefenen [248]. Er zijn meer RCT-onderzoeken nodig om de gunstige rol van neuroactieve steroïden bij vroege psychiatrische stoornissen bij mensen te bevestigen.

We wachten op de resultaten van verschillende lopende klinische onderzoeken naar de therapeutische effecten van andere ontstekingsremmende middelen, waaronder salicylaat, een remmer van NF-KB (NCT01182727); acetylsalicylzuur (NCT01320982); pravastatine (NCT1082588); en dextromethorfan, een niet-competitieve NMDAR-antagonist die door ontsteking veroorzaakte dopaminerge neuronale schade kan beperken (NCT01189006).

Toekomstige behandelstrategieën

Hoewel de huidige immuuntherapieën (bijvoorbeeld IVIG, plasmaferese, corticosteroïden en immunosuppressiva) vaak effectief zijn voor de behandeling van auto-immuunencefalitiden waarbij de ontsteking acuut, intens en voornamelijk van adaptieve oorsprong is, is hun werkzaamheid bij klassieke psychiatrische stoornissen waarbij de ontsteking chronisch is,�veel milder, en voornamelijk van aangeboren oorsprong, is beperkt [2]. De ontwikkeling van nieuwe therapieën moet gericht zijn op het omkeren van gliaverlies [46,138], het neerwaarts reguleren van schadelijke MAP, terwijl endogene neuroprotectieve T-regs en gunstige MAP worden geoptimaliseerd, in plaats van lukraak ontstekingen te onderdrukken zoals gebeurt met de huidige immunosuppressiva. Bovendien is de ontwikkeling van krachtige co-adjuvante antioxidanten nodig die oxidatieve schade bij psychiatrische stoornissen zouden omkeren.

Conclusies

Auto-immuniteit kan een groot aantal neuropsychiatrische stoornissen veroorzaken die zich aanvankelijk kunnen voordoen met geïsoleerde psychiatrische symptomen. Aangeboren ontsteking/auto-immuniteit kan relevant zijn voor de pathogenese van psychiatrische symptomen bij een subgroep van patiënten met klassieke psychiatrische stoornissen. Aangeboren ontsteking kan mechanisch gekoppeld zijn aan de traditionele monoaminerge en glutamaterge afwijkingen en verhoogde oxidatieve schade die wordt gemeld bij psychiatrische aandoeningen.

Souhel Najjar1,5*, Daniel M Pearlman2,5, Kenneth Alper4, Amanda Najjar3 en Orrin Devinsky1,4,5

Afkortingen

3-OH-KYN: 3-hydroxy-kynurenine; ?7nAchR: Alpha 7 nicotine acetylcholine receptoren; AMPAR: Amino-3-hydroxy-5-methyl-l-4-isoxazoolpropionzuurreceptoren; APC: antigeenpresenterende cel; BBB: Bloed-hersenbarrière;
BH4: tetrahydrobiopterine; BPS: bipolaire stoornis; CI: Betrouwbaarheidsinterval;
CNS: Centraal zenuwstelsel; COX-2: Cyclooxegenase-2; CSF: hersenvocht; DSM-IV: diagnostische en statistische handleiding voor psychische stoornissen 4e editie; EAAT's: exciterende aminozuurtransporters; eNOS: endotheliaal stikstofoxidesynthase; GABAB: Gamma-aminoboterzuur-bèta; GAD: glutaminezuurdecarboxylase; GFAP: gliaal fibrillair zuur eiwit; GLX: 1H MRS detecteerbaar glutamaat, glutamine, gamma-aminoboterzuurcomposiet;
IDO: Indoleamine 2,3-dioxygenase; Ig: immunoglobuline; IL: Interleukine; IL-1RA: Interleukine-1-receptorantagonist; IFN-?: Interferon-gamma;
KAT: Kynurenine-aminotransferase; KMO: Kynurenine-3-monooxygenase; KYN: Kynurenine; KYNA: Kynureenzuur; LE: limbische encefalitis;
LPS: Lipopolysacharide; MAP: Microgliale activatie en proliferatie;
MDD: depressieve stoornis; mGluR: Metabotrope glutamaatreceptor; MHC: II Major histocompatibiliteitscomplex klasse twee; MRI: magnetische resonantie beeldvorming; MRS: Magnetische resonantiespectroscopie; NF-KB: Nucleaire factor kappa B; NMDAR: N-methyl-D-aspartaatreceptor; NR1: Glycineplaats;
OCS: obsessief-compulsieve stoornis; OF: Odds-ratio; PANDAS: pediatrische neuropsychiatrische auto-immuunziekten geassocieerd met streptokokkeninfecties; PBMC: mononucleaire cellen uit perifeer bloed; PET: positronemissietomografie; PFC: Prefrontale cortex; PGE-2: prostaglandine E2; PPAR-
?: Peroxisoom-proliferator-geactiveerde nucleaire receptor-gamma; QA: Chinolinezuur; RNS: reactieve stikstofsoorten; ROS: reactieve zuurstofsoorten;
sIL: Oplosbaar interleukine; SLE: systemische lupus erythematodes; SRI: serotonineheropnameremmer; TNF-?: Tumornecrosefactor-alfa; T-regs: CD4+CD25 +FOXP3+ T-regulerende cellen; TDO: Tryptofaan-2,3-dioxygenase; Th: T-helper; VGKC: Spanningsafhankelijk kaliumkanaal; XAG-: glutamaat aspartaat transporteur; Xc-: natriumonafhankelijk astrogliaal glutamaat/cystine
antiporter systeem

Concurrerende belangen

De auteurs verklaren dat ze geen concurrerende belangen hebben.

Auteurs��Bijdragen
SN en DMP voerden een uitgebreide literatuurstudie uit, interpreteerden gegevens, bereidden het manuscript, figuren en tabellen voor. KA bereidde de sectie met betrekking tot oxidatieve mechanismen voor en droeg bij aan de manuscriptrevisies. AN en OD hebben het ontwerp en de kwaliteit van het manuscript kritisch herzien en verbeterd. Alle auteurs hebben het definitieve manuscript gelezen en goedgekeurd.

Dankwoord

Met dank erkennen wij Drs. Josep Dalmau, MD, PhD, Tracy Butler, MD, en David Zazag, MD, PhD, voor het verstrekken van hun expertise in respectievelijk auto-immuun encefalitiden, beeldvorming van neuro-inflammatie en neuropathologie.

Auteur�Details

1 Afdeling Neurologie, New York University School of Medicine, 550 First Avenue, New York, NY 10016, VS. 2Geisel School of Medicine in Dartmouth, The Dartmouth Institute for Health Policy and Clinical Practice, 30 Lafayette Street, HB 7252, Libanon, NH 03766, VS. 3 Afdeling Pathologie, Afdeling Neuropathologie, New York University School of Medicine, 550 First Avenue, New York, NY 10016, VS. 4Afdeling Psychiatrie, New York University School of Medicine, New York, NY, VS. 5 New York University Comprehensive Epilepsy Center, 550 First Avenue, New York, NY 10016, VS.