Bisfosfonaten: werkingsmechanisme en rol in de klinische praktijk

by wervelkolomdoktoren | Chronische Pijn, Gezondheid, Onderzoeksstudies, Behandelingen, Wellness

bisfosfonaten zijn een soort medicijn/medicatie die het verlies van botdichtheid blokkeert om aan osteoporose gerelateerde aandoeningen te behandelen. Ze worden het vaakst voorgeschreven voor de behandeling van osteoporose. Bisfosfonaten hebben twee fosfonaatgroepen. Er zijn aanwijzingen dat ze de kans op fracturen verminderen bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose.

Botweefsel ondergaat continue hermodellering die wordt opgeslagen om evenwicht, of homeostase, te bieden door osteoblasten die bot genereren en osteoclasten die bot ruïneren. Bisfosfonaten remmen de botvertering door osteoclasten aan te moedigen apoptose of celdood te ondergaan.

Het gebruik van bisfosfonaten omvat de preventie en behandeling van osteoporose, de botziekte van Paget, botmetastasen (met of zonder hypercalciëmie), multipel myeloom, primaire hyperparathyreoïdie, osteogenesis imperfecta, fibreuze dysplasie en andere aandoeningen die botfragiliteit vertonen. Het doel van het volgende artikel is om het werkingsmechanisme en de rol in de klinische praktijk van bisfosfonaten te bespreken.

Abstract

Bisfosfonaten zijn primaire middelen in het huidige farmacologische arsenaal tegen osteoclast-gemedieerd botverlies als gevolg van osteoporose, de botziekte van Paget, maligniteiten die metastatisch zijn in het bot, multipel myeloom en hypercalciëmie van maligniteiten. Naast de momenteel goedgekeurde toepassingen, worden bisfosfonaten vaak voorgeschreven voor de preventie en behandeling van een verscheidenheid aan andere skeletaandoeningen, zoals lage botdichtheid en osteogenesis imperfecta. De recente erkenning dat het gebruik van bisfosfonaten gepaard gaat met pathologische aandoeningen, waaronder osteonecrose van de kaak, heeft echter geleid tot een scherper onderzoek naar het huidige wijdverbreide gebruik van bisfosfonaattherapie. Met behulp van de sleutelwoorden bisfosfonaat en klinische praktijk in een literatuuronderzoek in PubMed van 1 januari 1998 tot 1 mei 2008, bespreken we het huidige begrip van de mechanismen waarmee bisfosfonaten hun effecten op osteoclasten uitoefenen, bespreken we de rol van bisfosfonaten in de klinische praktijk, en belicht enkele punten van zorg die verband houden met het gebruik van bisfosfonaten.

Introductie

Sinds hun introductie in de klinische praktijk, meer dan 3 decennia geleden, worden bisfosfonaten in toenemende mate gebruikt voor een reeks skeletaandoeningen. Bisfosfonaten worden nu gebruikt om uiteenlopende aandoeningen te behandelen, zoals erfelijke skeletaandoeningen bij kinderen, postmenopauzale en door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose (GIO) en botmetastasen bij patiënten met maligniteiten. Bisfosfonaten kunnen een aanzienlijk klinisch voordeel bieden bij aandoeningen waarbij een onevenwichtigheid tussen osteoblast-gemedieerde botvorming en osteoclast-gemedieerde botresorptie ten grondslag ligt aan de pathologie van de ziekte; de meer recent erkende associatie van bisfosfonaatgebruik met pathologische aandoeningen, waaronder lage botomzettingstoestanden met resulterende pathologische fracturen, osteonecrose van de kaak (ONJ) ​​en een verhoogde incidentie van atriumfibrilleren, heeft echter geleid tot meer aandacht voor het huidige brede gebruik van bisfosfonaattherapie.

PubMed-literatuur van 1 januari 1998 tot 1 mei 2008 werd beoordeeld met bisfosfonaat en klinische praktijk als zoektermen. Bijkomende artikelen die niet verkregen werden in de primaire zoekopdracht werden geïdentificeerd door beoordeling van de literatuur waarnaar in de gereviewde artikelen wordt verwezen. We presenteren gegevens over de ontwikkeling van bisfosfonaten als therapeutische middelen, de voorgestelde mechanismen waarmee deze middelen hun effecten uitoefenen, en de huidige rollen voor bisfosfonaattherapie in de klinische praktijk. Daarnaast behandelen we enkele aandachtspunten voor clinici en vestigen we de aandacht op enkele momenteel onopgeloste problemen in verband met het gebruik van bisfosfonaten.

Chemische structuur als basis voor klinische activiteit

Structureel zijn bisfosfonaten chemisch stabiele derivaten van anorganisch pyrofosfaat (PPi), een natuurlijk voorkomende verbinding waarin 2 fosfaatgroepen zijn verbonden door verestering (Figuur 1, A). Bij mensen komt PPi vrij als bijproduct van veel van de synthetische reacties van het lichaam; dus kan het gemakkelijk worden gedetecteerd in veel weefsels, waaronder bloed en urine.1 Baanbrekende onderzoeken uit de jaren zestig toonden aan dat PPi in staat was verkalking te remmen door zich te binden aan hydroxyapatietkristallen, wat leidde tot de hypothese dat regulatie van PPi-niveaus het mechanisme zou kunnen zijn welke botmineralisatie wordt gereguleerd.1960

Net als hun natuurlijke analoog PPi hebben bisfosfonaten een zeer hoge affiniteit voor botmineralen omdat ze zich binden aan hydroxyapatietkristallen. Dienovereenkomstig hangt de retentie van het bisfosfonaatskelet af van de beschikbaarheid van hydroxyapatietbindingsplaatsen. Bisfosfonaten worden bij voorkeur opgenomen in plaatsen van actieve botremodellering, zoals vaak voorkomt bij aandoeningen die worden gekenmerkt door versnelde skeletomzetting. Bisfosfonaat dat niet in het skelet wordt vastgehouden, wordt snel uit de circulatie geklaard door uitscheiding via de nieren. Naast hun vermogen om verkalking te remmen, remmen bisfosfonaten de afbraak van hydroxyapatiet, waardoor botresorptie effectief wordt onderdrukt.3 Deze fundamentele eigenschap van bisfosfonaten heeft geleid tot hun bruikbaarheid als klinische middelen. Meer recentelijk is gesuggereerd dat bisfosfonaten ook functioneren om zowel osteoblast- als osteocyt-apoptose te beperken.4,5 Het relatieve belang van deze functie voor bisfosfonaatactiviteit is momenteel onduidelijk.

Wijziging van de chemische structuur van bisfosfonaten heeft de verschillen vergroot tussen de effectieve bisfosfonaatconcentraties die nodig zijn voor antiresorptieve activiteit ten opzichte van die welke botmatrixmineralisatie remmen, waardoor de circulerende concentraties van alle bisfosfonaten die momenteel in de klinische praktijk worden gebruikt, in wezen alleen actief zijn voor de remming van skeletresorptie .1 Zoals weergegeven in figuur 1, A, verschilt de kernstructuur van bisfosfonaten slechts weinig van PPi doordat bisfosfonaten een centraal niet-hydrolyseerbaar koolstofatoom bevatten; de fosfaatgroepen die deze centrale koolstof flankeren, blijven behouden. Zoals gedetailleerd in figuur 1, B, en verschillend van PPi, hebben bijna alle bisfosfonaten die momenteel in de klinische praktijk worden gebruikt ook een hydroxylgroep bevestigd aan de centrale koolstof (de R1-positie genoemd). De flankerende fosfaatgroepen zorgen voor bisfosfonaten met een sterke affiniteit voor hydroxyapatietkristallen in bot (en worden ook gezien in PPi), terwijl het hydroxylmotief het vermogen van een bisfosfonaat om calcium te binden verder vergroot. Gezamenlijk creëren de fosfaat- en hydroxylgroepen een tertiaire in plaats van een binaire interactie tussen het bisfosfonaat en de botmatrix, waardoor bisfosfonaten hun opmerkelijke specificiteit voor bot krijgen.1

Hoewel de fosfaat- en hydroxylgroepen essentieel zijn voor bisfosfonaataffiniteit voor botmatrix, is het uiteindelijke structurele deel (in de R2-positie) gebonden aan het centrale koolstofatoom de belangrijkste bepalende factor voor het vermogen van een bisfosfonaat om botresorptie te remmen. De aanwezigheid van een stikstof- of aminogroep verhoogt de antiresorptiekracht van het bisfosfonaat met 10 tot 10,000 ten opzichte van vroege niet-stikstofbevattende bisfosfonaten, zoals etidronaat.1,6 Recente studies (hierna beschreven) schetsen het moleculaire mechanisme waardoor stikstof- die bisfosfonaten bevatten, remmen de osteoclastactiviteit.

Een cruciaal farmacologisch kenmerk van alle bisfosfonaten is hun extreem hoge affiniteit voor, en de daaruit voortvloeiende afzetting in, bot ten opzichte van andere weefsels. Door deze hoge affiniteit voor botmineralen kunnen bisfosfonaten een hoge lokale concentratie bereiken in het gehele skelet. Dienovereenkomstig zijn bisfosfonaten de primaire therapie geworden voor skeletaandoeningen die worden gekenmerkt door overmatige of onevenwichtige skeletremodellering, waarbij osteoclast- en osteoblastactiviteiten niet nauw zijn gekoppeld, wat leidt tot overmatige osteoclast-gemedieerde botresorptie.

Vroege niet-stikstofbevattende bisfosfonaten (etidronaat, clodronaat en tiludronaat) (Figuur 1, B) worden beschouwd als bisfosfonaten van de eerste generatie. Vanwege hun sterke structurele gelijkenis met PPi, worden niet-stikstofhoudende bisfosfonaten geïncorporeerd in moleculen van nieuw gevormd adenosinetrifosfaat (ATP) door de klasse II aminoacyltransfer-RNA-synthetases na osteoclast-gemedieerde opname van het botmineraaloppervlak.1 Intracellulaire accumulatie van deze niet-hydrolyseerbare ATP-analogen wordt aangenomen dat ze cytotoxisch zijn voor osteoclasten omdat ze meerdere ATP-afhankelijke cellulaire processen remmen, wat leidt tot osteoclastapoptose.

In tegenstelling tot vroege bisfosfonaten hebben bisfosfonaten van de tweede en derde generatie (alendronaat, risedronaat, ibandronaat, pamidronaat en zoledroninezuur) stikstofhoudende R2-zijketens (Figuur 1, C). Het mechanisme waarmee stikstofbevattende bisfosfonaten osteoclastapoptose bevorderen, verschilt van dat van de niet-stikstofbevattende bisfosfonaten. Zoals elegant geïllustreerd in recente studies, binden stikstofbevattende bisfosfonaten zich aan en remmen ze de activiteit van farnesylpyrofosfaatsynthase, een belangrijk regulerend enzym in de mevalonzuurroute die cruciaal is voor de productie van cholesterol, andere sterolen en isoprenoïde lipiden6,7 (Figuur 2, A). de analoog is waarschijnlijk een directe functie van het vermogen van bisfosfonaten om zich selectief te hechten aan en vast te houden in bot vóór endocytose in osteoclasten tijdens osteoclast-gemedieerde botmineraalontbinding en matrixvertering (Figuur 2, B). Gezien het feit dat bijna alle patiënten nu worden behandeld met de krachtigere stikstofbevattende bisfosfonaten in plaats van de vroegere niet-stikstofbevattende bisfosfonaten, richt de rest van dit overzicht zich op deze meer recente klasse van bisfosfonaten.

Aanvullende klinische kenmerken

Hoewel bisfosfonaat-gemedieerde inductie van osteoclast-apoptose niet direct kan worden gemeten in de klinische setting, wordt een temporele reductie van biochemische markers van botresorptie (namelijk amino- en carboxyl-terminale afbraakproducten van type 1 collageen in serum en urine) overwogen na initiatie van bisfosfonaten. een redelijk betrouwbaar surrogaat van de werkzaamheid en potentie van bisfosfonaten. Maximale onderdrukking van botresorptie treedt op binnen ongeveer 3 maanden na aanvang van de orale bisfosfonaattherapie die dagelijks, wekelijks of maandelijks wordt gegeven en blijft ongeveer constant bij voortzetting van de behandeling.10 Resorptie wordt sneller onderdrukt na intraveneuze (IV) bisfosfonaattoediening dan na orale toediening. bisfosfonaat therapie.

Zoals te verwachten is, is de duur van de onderdrukking grotendeels een functie van de potentie van bisfosfonaten voor de binding van minerale matrix, zodat het krachtigste bisfosfonaat, zoledroninezuur, bij een dosis van 4 mg13 of 5 mg (de dosis goedgekeurd door de Food and Drug Administration [FDA] voor osteoporose),14 onderdrukt effectief biochemische markers van botresorptie gedurende maximaal 1 jaar bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose. Hoewel de precieze biologische halfwaardetijden van de momenteel gebruikte stikstofbevattende bisfosfonaten onderwerp van discussie blijven, grotendeels vanwege technische uitdagingen die nodig zijn om de bisfosfonaatspiegels in urine en serum te bepalen, suggereren schattingen voor het krachtige bisfosfonaatalendronaat een biologische halfwaardetijd van meer dan 10 jaar na intraveneuze toediening van een enkelvoudige dosis.15

Een cruciaal kenmerk dat de klinische farmacologie van bisfosfonaten regelt, is hun biologische beschikbaarheid. Als klasse zijn bisfosfonaten erg hydrofiel. Dienovereenkomstig worden ze na orale toediening slecht geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal (meestal met een absorptie van <1% voor een orale dosis), maar ondergaan ze paracellulair transport omdat ze niet lipofiel zijn.16 Verder wordt slechts ongeveer 50% van het geabsorbeerde geneesmiddel selectief vastgehouden in het skelet, terwijl de rest in de urine wordt geëlimineerd zonder te worden gemetaboliseerd. De opname en retentie van het skelet zijn voornamelijk afhankelijk van gastheerfactoren (nierfunctie, heersende snelheid van botomzetting en beschikbaarheid van de bindingsplaats) en de potentie van bisfosfonaten voor botmatrix.12 De hoeveelheid bisfosfonaat die wordt vastgehouden na orale of i.v. toediening varieert sterk, zowel tussen patiënten als over klinische aandoeningen en wordt voornamelijk verondersteld variaties in botomzetting te weerspiegelen.12

Een eerdere belemmering voor veel patiënten die een orale bisfosfonaattherapie kregen voorgeschreven, was het ongemak dat gepaard gaat met dagelijkse orale toediening (waarbij patiënten 30 minuten rechtop moesten blijven en niets mochten eten, zowel 2 uur vóór als ten minste 30 minuten na inname van de pil) en de relatief vaak voorkomende associatie met gastro-intestinale symptomen. De meer recente ontwikkeling van farmacologisch equivalente preparaten die eenmaal per week (alendronaat of risedronaat) of zelfs maandelijks (ibandronaat of risedronaat) orale toediening mogelijk maken, heeft de bisfosfonaattoediening ingrijpend beïnvloed voor de meeste patiënten voor wie gemak (en dus therapietrouw) een probleem was en heeft dienovereenkomstig geleid tot hogere therapietrouw.17,18 Verder heeft de beschikbaarheid van i.v.-preparaten (pamidronaat, ibandronaat en zoledroninezuur), die voor de meeste klinische aandoeningen een nog minder frequente dosering vereisen, de gastro-intestinale bijwerkingen van sommige patiënten geëlimineerd behandeld met orale bisfosfonaten, hoewel de snelheid van acute fase-reacties gekenmerkt door griepachtige symptomen (lichte koorts, myalgie en artralgie, of hoofdpijn) hoger is bij patiënten die IV krijgen in plaats van orale bisfosfonaten.14

Rol in de klinische praktijk

Zoals eerder vermeld, bevorderen bisfosfonaten de apoptose van osteoclasten die actief betrokken zijn bij de afbraak van mineralen op het botoppervlak. Dienovereenkomstig zijn bisfosfonaten de primaire therapie geworden voor het beheersen van skeletaandoeningen die worden gekenmerkt door verhoogde osteoclast-gemedieerde botresorptie. Dergelijke overmatige resorptie ligt ten grondslag aan verschillende pathologische aandoeningen waarvoor bisfosfonaten nu algemeen worden gebruikt, waaronder meerdere vormen van osteoporose (juveniele, postmenopauzale of involutionele [seniele], door glucocorticoïden geïnduceerde, door transplantatie veroorzaakte, door immobiliteit geïnduceerde en androgeendeprivatiegerelateerd), Botziekte van Paget, osteogenesis imperfecta (OI), hypercalciëmie en maligniteiten die zijn uitgezaaid naar het bot.

Hoewel elk van de stikstofbevattende bisfosfonaten krachtiger is dan de niet-stikstofbevattende bisfosfonaten, varieert hun vermogen om osteoclastactiviteit te onderdrukken (zoals gemeten door biochemische markers van botomzetting). Of superieure onderdrukking van botturnover relevant is voor fractuurpreventie moet echter nog worden bepaald. Gegevens suggereren inderdaad dat therapietrouw op lange termijn met bisfosfonaten, in plaats van het specifieke bisfosfonaat dat wordt gebruikt, de belangrijkste factor is bij het bepalen van de effectiviteit van de behandeling om het risico op fracturen te beperken.19,20 Dienovereenkomstig suggereren onderzoeken naar therapietrouw met bisfosfonaten dat Door tegemoet te komen aan de zorgen van patiënten over medicatieveiligheid en -timing, kunnen clinici de therapietrouw aanzienlijk verbeteren.21 Of wekelijkse of maandelijkse orale bisfosfonaatdosering leidt tot hogere therapietrouw is momenteel niet bekend.

osteoporose

De meest voorkomende klinische aandoening waarvoor bisfosfonaattherapie wordt gebruikt, is osteoporose, een aandoening van het skelet die wordt gekenmerkt door verminderde botsterkte, wat resulteert in een verhoogd risico op fracturen. Zoals eerder opgemerkt, is osteoporose een klinisch heterogene ziekte met verschillende oorzaken, waaronder hormoonverlies (postmenopauzale en androgeendeprivatie), iatrogene (door glucocorticoïden geïnduceerde en transplantatiegerelateerde), fysieke (immobiliteit) en genetische (bijv. OI-geassocieerd). Vaak overlappen deze aandoeningen elkaar binnen individuele patiënten.

Postmenopauzale osteoporose wordt gekenmerkt door een disbalans tussen osteoclast-gemedieerde botresorptie en osteoblast-gemedieerde botvorming, zodat botresorptie toeneemt. Deze relatieve onbalans leidt tot vermindering van de skeletmassa, verslechtering van de microarchitectuur van het bot en een verhoogd risico op fracturen. Gedurende de afgelopen 2 decennia is bisfosfonaattherapie de leidende klinische interventie geworden voor postmenopauzale osteoporose vanwege het vermogen van bisfosfonaten om osteoclastactiviteit selectief te onderdrukken en daardoor botresorptie te vertragen. Aangenomen wordt dat de vermindering van breuken en de daarmee gepaard gaande toename van de botdichtheid die over het algemeen wordt gezien bij het gebruik van bisfosfonaten het gevolg is van een afname van de activeringsfrequentie van nieuwe hermodelleringseenheden gevormd door osteoclasten, met relatief behoud (althans aanvankelijk) van osteoblastactiviteit. Als zodanig zorgt de initiële stabilisatie en het behoud van de trabeculaire connectiviteit ervoor dat de duur van secundaire minerale afzetting op het structurele skelet wordt verlengd, waardoor het percentage botstructurele eenheden dat een maximale mate van mineralisatie bereikt, toeneemt.22 Deze toename van de gemiddelde mate van skeletmineralisatie ligt ten grondslag aan zowel verbeteringen in botdichtheid als verminderingen van het risico op fracturen na behandeling met bisfosfonaten.

Belangrijk is dat deze rol voor bisfosfonaten indirect werd ondersteund door de vroegtijdige stopzetting van de oestrogeen- en progesteronarm van het Women's Health Initiative (WHI), vanwege de bezorgdheid over het toegenomen aantal coronaire hartziekten en borstkanker bij vrouwen die hormonale therapie krijgen. Voor de meeste beoefenaars en patiënten beperkten de WHI-resultaten effectief de praktijk van het behandelen van postmenopauzale osteoporose met hormoonvervangende therapie, ondanks het sterke bewijs in de WHI en eerdere studies dat oestrogeen zeer effectief is in het voorkomen van fracturen.23

Van de orale bisfosfonaten is onomstotelijk aangetoond dat zowel alendronaat als risedronaat het aantal wervel24 en heupfracturen,26 progressie van wervelmisvormingen en lengteverlies bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose vermindert.24,27 Ibandronaat, recenter ontwikkeld en verkrijgbaar in zowel orale als intraveneuze preparaten is aangetoond dat het alleen het risico op wervelfracturen vermindert,28 hoewel de gebruikte schattingen van de steekproefomvang niet voldoende kracht boden om een ​​effect op niet-vertebrale of heupfracturen te detecteren. De relatieve vermindering van het risico op fracturen in vertebrale, heup- en niet-vertebrale plaatsen bij postmenopauzale vrouwen met bekende osteoporose na 29,30 jaar behandeling met bisfosfonaten wordt vergeleken in de tabel.

Vermindering van de incidentie van fracturen vindt plaats vóór aantoonbare veranderingen (gemeten door dual-energy x-ray absorptiometry [DXA]) in botmineraaldichtheid (BMD), wat suggereert dat stabilisatie van de bestaande microarchitectuur van het skelet of verminderde botombouw voldoende is om het risico op fracturen te verminderen.31 Dagelijks gebruik van alendronaat in doses van 10 mg gedurende maximaal 10 jaar werd goed verdragen en ging niet gepaard met nadelige gevolgen voor het skelet.32 Terwijl bij bijna alle onderzoeken naar osteoporose waarbij bisfosfonaattherapie is gebruikt postmenopauzale vrouwen betrokken waren, waren algemene onderzoeken waarbij mannen met een diagnose lage botmassa of osteoporose hebben vergelijkbare reacties op bisfosfonaattherapie aangetoond.33

In de Fracture Intervention Trial Long-term Extension werden postmenopauzale vrouwen met een lage heuphals-BMD (maar niet noodzakelijkerwijs met DXA-gedefinieerde osteoporose) behandeld met dagelijks alendronaat gedurende 5 jaar en daarna gerandomiseerd naar alendronaat of placebo gedurende nog eens 5 jaar. Vrouwen die de behandeling met alendronaat stopzetten hadden statistisch significante, hoewel klinisch relatief kleine, dalingen in BMD en geassocieerde toenames in biochemische markers van botturnover in vergelijking met vrouwen die de therapie voortzetten.36 Belangrijk is dat er geen significante verschillen werden gevonden voor niet-vertebrale fracturen of alle klinische fracturen; er was echter een iets hoger (en statistisch significant) risico op klinische wervelfracturen in de placebogroep (absoluut risico, 2.9%), maar dit was geen primair of secundair eindpunt van de studie. Formele onderzoeken naar het stoppen met alendronaat met meer statistische kracht voor het beoordelen van fracturen na stopzetting als primair eindpunt of van andere bisfosfonaten hebben nog niet aangetoond dat, althans voor sommige patiënten met postmenopauzale osteoporose, een medicijnonderbreking redelijk zou kunnen zijn na een periode van bisfosfonaattherapie.

In de eerste onderzoeken werd gebruik gemaakt van dagelijkse bisfosfonaatdosering; recentere studies hebben zich gericht op wekelijkse (alendronaat en risedronaat) of maandelijkse (ibandronaat en meer recentelijk risedronaat37) dosering, regimes waarvan wordt aangenomen dat ze farmacodynamische gelijkwaardigheid hebben met de dagelijkse dosering van elk geneesmiddel. Alle onderzoeken tot nu toe met intermitterende wekelijkse of maandelijkse orale bisfosfonaattherapie waren echter gebaseerd op surrogaatmarkers, zoals biochemische markers van botresorptie of veranderingen in BMD gemeten door DXA, in plaats van primaire fractuurresultaten, voor het bepalen van de werkzaamheid. Daarentegen verminderde de BONE-studie, waarin oraal ibandronaat om de dag werd toegediend voor 12 doses elke 3 maanden, wervelfracturen met intermitterende dosering,30 hoewel dit doseringsregime niet is goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose. Desalniettemin wordt aangenomen dat intermitterende wekelijkse of maandelijkse therapie biologisch equivalent is voor fractuurpreventie en de standaardbehandeling is geworden.

Meer recent zijn zowel ibandronaat als zoledroninezuur goedgekeurd voor intraveneuze toediening om postmenopauzale osteoporose te behandelen. Terwijl ibandronaat is goedgekeurd voor driemaandelijkse toediening, is zoledroninezuur goedgekeurd voor eenmaaljaarlijkse toediening. Tijdens de 3-jarige gezondheidsresultaten en verminderde incidentie met zoledroninezuur zodra jaarlijks (horizon) studieperiode leidde jaarlijkse IV-toediening van zoledroninezuur tot significante afnames in wervelkolom (70% reductie), heup (41% reductie), en niet-wervelknal. ZUUR Binnen 25 dagen na chirurgische heupfractuurherstel en daarna werd onlangs aangetoond dat het de incidentie van een nieuwe klinische fractuur met 14% verminderde en werd geassocieerd met een vermindering van de sterfte met 90%. Isfosfonaatformuleringen voor het beheer van postmenopauzale osteoporose of nadat heupfractuur onbekend is. Desalniettemin is het duidelijk dat intraveneuze bisfosfonaattoediening bijzonder nuttig is als therapietrouw of gastro-intestinale tolerantie een barrière vormt voor orale therapie of als patiënten de voorkeur geven aan het relatieve gemak van intraveneuze bisfosfonaattherapie.

Ten slotte hebben verschillende onderzoeken zich gericht op de optimale timing van bisfosfonaattherapie voor de behandeling van osteoporose in combinatie met andere farmacologische middelen met skeletactiviteit. Hoewel het combineren van een bisfosfonaat met oestrogeen of de selectieve oestrogeen-receptormodulator raloxifeen tot een iets grotere toename van de BMD leidt dan behandeling met alleen een bisfosfonaat, ondersteunen geen goede gegevens uit klinisch onderzoek over het aantal fracturen routinematig gebruik van deze combinaties.40,41 Andere onderzoeken hebben patiënten geëvalueerd die ofwel recombinant 1 humaan parathyroïdhormoon (PTH) van volledige lengte of het PTH-fragment 84 (teriparatide) kregen.1 In het algemeen lijkt eerdere behandeling met bisfosfonaten de door PTH geïnduceerde anabole doet gelijktijdige behandeling met bisfosfonaat en PTH of teriparatide.34 De meest robuuste anabole effecten op het skelet worden gezien bij patiënten die initiële PTH-behandeling krijgen en vervolgens worden voortgezet met bisfosfonaattherapie.42

Glucocorticoïde-geïnduceerde en transplantatie-geassocieerde osteoporose

Terwijl bisfosfonaten de primaire therapeutische keuze zijn geworden voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose, erkennen maar weinigen dat therapie met glucocorticoïden leidt tot botverlies. Uit een recente studie bleek dat de meeste patiënten die langdurig met glucocorticoïden werden behandeld, geen reguliere BMD-beoordeling kregen, noch een recept voor medicatie voor de behandeling van osteoporose.49 Talrijke klinische onderzoeken hebben nu vastgesteld dat bisfosfonaten zeer effectief zijn in het beperken van botverlies bij patiënten die glucocorticoïden of transplantaties krijgen. . Recent werk heeft aangetoond dat bij patiënten die een dagelijkse dosis van ten minste 7.5 mg prednison kregen, alendronaat botverlies effectiever voorkwam dan de vitamine D3-analoog alfacalcidol. met een voorgeschiedenis van fracturen, patiënten met reumatoïde artritis of patiënten die hoge doses glucocorticoïden krijgen, is bisfosfonaattherapie kosteneffectief.50

Dienovereenkomstig is risedronaat in de Verenigde Staten goedgekeurd voor zowel preventie als behandeling van GIO en alendronaat voor de behandeling van GIO. Beide zijn effectiever wanneer de inname van calcium en vitamine D voldoende is. Ook is aangetoond dat intraveneuze behandeling met pamidronaat of ibandronaat het skeletverlies door glucocorticoïdtherapie beperkt,52,53 hoewel geen van beide nog is goedgekeurd voor deze indicatie. Met name hebben meerdere onderzoeken gedocumenteerd dat zowel orale als intraveneuze bisfosfonaattherapie in staat is om het botverlies te beperken dat vaak optreedt bij solide orgaan54 of beenmergtransplantatie.58

Ten slotte toonde een recent onderzoek aan dat patiënten met GIO die met teriparatide werden behandeld een grotere toename van de BMD van de lumbale wervelkolom en minder nieuwe wervelfracturen hadden dan patiënten die gedurende 18 maanden dagelijks alendronaat kregen.63 Of teriparatide de bisfosfonaattherapie als behandeling moet vervangen keuze voor patiënten met vastgestelde osteoporose die langdurig met glucocorticoïden worden behandeld, blijft onbekend.

Door immobiliteit veroorzaakte osteoporose en andere oorzaken van acuut botverlies

Geïmmobiliseerde patiënten, zoals patiënten met een recente dwarslaesie of cerebrovasculaire gebeurtenis, ondergaan snel botverlies, wat leidt tot een aanzienlijk verhoogd risico op fracturen, hypercalciëmie en vaak nefrolithiase. Er is aangetoond dat zowel orale (alendronaat)64 als IV (pamidronaat)65 bisfosfonaattherapie dit botverlies verzwakken en biochemische markers van botresorptie verminderen. Het aantal klinische onderzoeken dat met beide geneesmiddelen is uitgevoerd, blijft echter klein. De incidentie van fracturen, de mate van nefrolithiase en de veiligheid op de lange termijn moeten dus nog worden bepaald.

In tegenstelling tot het gegeneraliseerde botverlies dat optreedt na immobilisatie, is acuut gelokaliseerd periprothetisch botverlies met bijbehorende loslating van het implantaat een frequente complicatie bij patiënten die een cementloze totale heupartroplastiek ondergaan. Zowel alendronaat66 als risedronaat67 verzwakken dit acute periprothetische botverlies van het proximale femur, hoewel het langetermijneffect van behandeling met bisfosfonaten op het behoud van de integriteit van het implantaat nog niet is gerapporteerd.

Botziekte van Paget

Terwijl postmenopauzale osteoporose wordt gekenmerkt door gegeneraliseerd botverlies door verhoogde osteoclastactiviteit, omvat de botziekte van Paget 1 of meer gebieden van ongeordende botremodellering, waarbij versnelde osteoclast-gemedieerde botresorptie wordt gevolgd door imperfecte osteoblast-gemedieerde botafzetting.68 De resulterende mix van slecht gevormd geweven en lamellair bot resulteert vaak in pijn, breuken en ernstige misvormingen, waaronder het buigen van gewichtdragende pijpbeenderen, schedelvergroting of tal van andere skeletmisvormingen. Als de hoeksteen van de behandeling van de botziekte van Paget, onderdrukken bisfosfonaten de verhoogde botresorptie die ten grondslag ligt aan de ziekte grondig, wat in het algemeen leidt tot normalisatie van serumalkalinefosfatasespiegels die worden gebruikt om de ziekteactiviteit te volgen. Orale (alendronaat69 en risedronaat70) en IV (pamidronaat71 en de onlangs goedgekeurde zoledroninezuur72) bisfosfonaten zijn allemaal door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van de botziekte van Paget en hebben grotendeels eerdere door de FDA goedgekeurde therapieën vervangen (stikstofvrije bisfosfonaten en calcitonine). omdat hun vermogen om osteoclastactiviteit te onderdrukken superieur is.

Bisfosfonaten bij maligniteit

Veel kankers zijn osteotroop en metastaseren naar het skelet (inclusief maar niet beperkt tot primaire maligniteiten van de borst, prostaat, long of nier) of groeien voornamelijk in het beenmerg (multipel myeloom), waar deze groei vaak leidt tot hypercalciëmie, ernstige botpijn, vernietiging van het skelet en pathologische fracturen. Het skelet is inderdaad de meest voorkomende plaats van metastatische ziekte, en 90% of meer van de patiënten met gevorderde kanker ontwikkelen skeletlaesies.73

Borstkanker

Voor patiënten met uitgezaaide borstkanker is aangetoond dat behandeling met IV-preparaten van pamidronaat,74 zoledroninezuur,76 en ibandronaat77,78 skeletpijn aanzienlijk verlicht en skeletcomplicaties vermindert. Van de orale stikstofbevattende bisfosfonaten is alleen ibandronaat (gegeven in een dagelijkse dosering van 79 mg) effectief geweest in het verminderen van botpijn en het beperken van skeletcomplicaties van borstkanker.50

Of het gebruik van bisfosfonaten een aanvullende rol speelt bij de behandeling van vrouwen met borstkanker, maar geen bewijs van skeletmetastasen, is momenteel onbekend, maar wordt gesuggereerd door de provocerende bevinding dat vrouwen met klinisch beperkte operabele borstkanker die gedurende 2 jaar clodronaat kregen, statistisch significante verminderingen van ontwikkeling van botmetastasen tijdens behandeling met bisfosfonaten, evenals vermindering van de totale mortaliteit wanneer ze gedurende 6 jaar werden gevolgd.82 Hoewel bisfosfonaattherapie voor vrouwen die hormonale behandeling van borstkanker krijgen minder aandacht heeft gekregen, is de belangrijke rol van het beperken van behoud van de skeletintegriteit (vooral bij premenopauzale vrouwen bij wie farmacologische oestrogeendeficiëntie is geïntroduceerd) is meer recent gewaardeerd.83 Optimale bisfosfonaatbeheerstrategieën die overeenkomen met talrijke beschikbare farmacologische ovariële ablatieregimes moeten nog worden bepaald, hoewel zoledroninezuur (4 mg IV elke 6 maanden)84 is onlangs aangetoond dat het botverlies voorkomt bij premenopauzale vrouwen die hormoongevoelige borstkanker krijgen endocriene therapie krijgen. Evenzo is onlangs aangetoond dat bij postmenopauzale vrouwen met hormoonafhankelijke borstkanker in een vroeg stadium, wekelijks oraal risedronaat botverlies voorkomt bij degenen die aromataseremmertherapie krijgen.85

Prostaatkanker

Borstkanker wordt gekenmerkt door osteolytische laesies, maar skeletmetastasen van prostaatkanker zijn beschreven als osteoblastisch. De rol van verhoogde botresorptie bij gemetastaseerde prostaatkanker is onlangs erkend.86 Van de bisfosfonaten is aangetoond dat alleen zoledroninezuur skeletbotgerelateerde gebeurtenissen vermindert bij mannen met hormoon-refractaire prostaatkanker,87,88 met een absolute risicoreductie. van 11% na 2 jaar in vergelijking met placebo.

Net als bij vrouwen die chemische hormonale ablatie ondergaan, kunnen mannen met hormoongevoelige prostaatkanker die androgeendeprivatietherapie krijgen baat hebben bij oordeelkundig gebruik van bisfosfonaten. Terwijl intraveneuze pamidronaattherapie botverlies in zowel de heup als de wervelkolom voorkwam bij mannen met niet-gemetastaseerde prostaatkanker die gonadotropine-releasing hormoonagonisten kregen,89 werd onlangs aangetoond dat een enkele jaarlijkse dosis intraveneus zoledroninezuur leidde tot toename van zowel de wervelkolom als de heup. BMD (in plaats van de dalingen die werden waargenomen bij patiënten die placebo kregen). Deze resultaten tonen aan dat jaarlijkse intraveneuze bisfosfonaatbehandeling een nuttig hulpmiddel kan zijn om de integriteit van het skelet te behouden bij mannen met een tekort aan androgeen90 en zijn vergelijkbaar met de resultaten die worden verkregen met een frequenter doseringsschema.91 Orale risedronaat in een dagelijkse dosering van 2.5 mg is onlangs ook aangetoond om BMD-verlies bij de heup te voorkomen en is in verband gebracht met een toename van 4.9% bij de lumbale wervelkolom.92

Multiple Myeloma

Bij multipel myeloom resulteert klonale proliferatie van kwaadaardige plasmacellen in de beenmergholte in osteolyse en vernietiging van het skelet, wat verantwoordelijk is voor een groot deel van de morbiditeit die met de ziekte gepaard gaat. Meerdere onderzoeken hebben aangetoond dat zowel pamidronaat als zoledroninezuur een belangrijke palliatieve rol spelen bij het verminderen van de incidentie van hypercalciëmie en skeletbotgerelateerde gebeurtenissen geassocieerd met myeloom,93 waardoor intraveneuze bisfosfonaten centraal komen te staan ​​in de huidige therapieën om myeloom-geassocieerde ziekten te voorkomen en te behandelen. botziekte. Momenteel ondersteunen geen gegevens bisfosfonaattherapie voor patiënten met smeulend myeloom, myeloom zonder geassocieerde botziekte of monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis, noch wordt orale bisfosfonaattherapie aanbevolen voor de behandeling van myeloom-geassocieerde skeletziekte.

Gezien het feit dat patiënten met multipel myeloom de hoogste incidentie van ONJ hebben van alle oncologiepatiënten die bisfosfonaattherapie krijgen, zijn de keuze van bisfosfonaat, dosering en duur van de therapie de focus geweest van veel discussie, cumulatief in klinische praktijkrichtlijnen van de American Society of Clinical Oncologie96 en, meer recentelijk, een consensusverklaring van de Mayo Clinic Myeloma Group97 op basis van een uitgebreid overzicht van de evoluerende literatuur. In de Mayo-consensusverklaring werd de voorkeur gegeven aan maandelijkse infusie van pamidronaat (vanwege een vermeend hoger risico op ONJ bij patiënten die zoledroninezuur kregen), met stopzetting na 2 jaar als patiënten remissie bereiken en geen verdere myeloombehandeling nodig hebben. Als actieve behandeling nog steeds nodig is, kan pamidronaat worden voortgezet volgens een verkort schema van elke 3 maanden. Hoewel de International Myeloma Working Group het over het algemeen eens was met de Mayo-consensusverklaring, suggereerde de groep dat de behandeling met pamidronaat kon worden stopgezet nadat een patiënt in klinische remissie van 1 jaar was en dat een gereduceerd doseringsschema niet geïndiceerd was.98 Dus, hoewel bisfosfonaten een belangrijk aspect van de farmacologische benadering van myeloombotziekte, blijven er vragen over hun optimale gebruik.

Andere maligniteiten

Het is aangetoond dat het gebruik van bisfosfonaten bij andere maligniteiten die minder vaak metastatisch zijn in het bot, zoals niercelcarcinoom, het begin en de progressie van skeletaandoeningen vertragen,99 wat suggereert dat patiënten met klinische aandoeningen waarvan minder vaak wordt aangenomen dat ze het skelet aantasten, ook baat kunnen hebben bij bisfosfonaten. behandeling. Op dit moment ondersteunen echter beperkte gegevens routinematig gebruik van bisfosfonaattherapie voor andere maligniteiten.

Bisfosfonaattherapie voor kinderen

Hoewel bisfosfonaten het meest zijn gebruikt bij volwassenen, zijn ze de afgelopen tien jaar de steunpilaar geworden van de therapie voor OI, een erfelijke skeletaandoening die wordt gekenmerkt door een aanzienlijk verminderde botmassa en ernstige kwetsbaarheid, meestal als gevolg van mutaties in de genen voor type I collageen. Een regime ontwikkeld door Glorieux100 van cyclisch IV pamidronaat (gegeven in 3-daagse cycli om de 2 tot 4 maanden met een jaarlijkse dosis van 9 mg/kg) is het meest succesvol gebruikt, wat leidde tot een toename van 88% in corticale dikte, een toename van 46% toename van het trabeculaire botvolume,101 en substantiële verbetering van de functionele status. Meer recentelijk hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat oraal alendronaat ook kan leiden tot substantiële verhogingen van de BMD en breuken in OI bij kinderen kan beperken.102 Hoewel het precieze mechanisme waardoor bisfosfonaten breuken in OI beperken niet bekend is, zijn histomorfometrische analyses van botbiopsiespecimens van patiënten met OI vertonen een verhoogde snelheid van botomzetting als gevolg van verhoogde osteoclast ten opzichte van osteoblastactiviteit, wat leidt tot een algeheel botverlies bij elke remodelleringscyclus.104 Door specifiek osteoclast-gemedieerde botresorptie te remmen, geven bisfosfonaten waarschijnlijk botvormende osteoblasten meer tijd om botvorming te bevorderen, zij het in de setting van abnormale collageenmatrix. Inderdaad, histomorfometrische analyses van biopsiespecimens van de bekkenkam van patiënten met OI die pamidronaattherapie hadden gekregen, toonden inderdaad een grotere corticale dikte en het aantal trabeculae aan, maar geen toename in de trabeculaire dikte.105

Hoewel de behandeling met bisfosfonaten goed ingeburgerd is voor OI bij kinderen, zijn er beperkte gegevens over de werkzaamheid en het risico op schade wanneer bisfosfonaten worden gebruikt bij kinderen met osteoporose secundair aan een chronische ziekte (zoals cystische fibrose, juveniele reumatoïde artritis of anorexia nervosa) of bij kinderen met die ernstige brandwonden hebben opgelopen. Een recente systematische review van bisfosfonaattherapie voor kinderen en adolescenten met secundaire osteoporose concludeerde dat er te weinig bewijs beschikbaar is om bisfosfonaten als standaardtherapie te ondersteunen, hoewel behandeling gedurende perioden van 3 jaar of minder goed verdragen lijkt te worden.107 Goed geconstrueerde studies zijn vereist. duidelijke richtlijnen ontwikkelen voor de diagnose en behandeling van alle vormen van osteoporose bij kinderen.108

Tot slot, gezien de lange halfwaardetijd van bisfosfonaten in het skelet en het bewijs dat pamidronaat tot 8 jaar na toediening in urinespecimens kan worden aangetroffen109, is voorzichtigheid geboden bij het overwegen van behandeling met bisfosfonaten voor zowel adolescenten als jonge meisjes die binnen tien jaar reproductieve volwassenheid zullen bereiken. van behandeling. Op dit moment hebben slechts beperkte, anekdotische gegevens de veiligheid beoordeeld van langdurige behandeling met pamidronaat110 of andere bisfosfonaten tijdens de ontwikkeling van de foetus.

Bisfosfonaten worden in de klinische praktijk gebruikt voor de behandeling van osteoporose, de botziekte van Paget, botmetastasen, multipel myeloom en andere gezondheidsproblemen met fragiele botten. Hoewel bisfosfonaten worden aanbevolen als een van de eerstelijnsbehandelingen voor postmenopauzale osteoporose, hebben onderzoeksstudies eerder de nadelige effecten van deze klasse van geneesmiddelen/medicijnen besproken. Het is essentieel voor patiënten om met hun zorgverlener te praten over de behandelingsopties voor hun verwondingen en/of aandoeningen.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Klinische zorgen in verband met bisfosfonaattherapie

Osteonecrose van de kaak

Van de potentiële klinische bijwerkingen die verband houden met het gebruik van bisfosfonaten, heeft er geen meer aandacht gekregen dan ONJ. Zoals beoordeeld door Woo et al,111 zijn bijna alle ONJ-gevallen (94%) beschreven bij patiënten die hoge doses intraveneuze bisfosfonaten kregen (voornamelijk zoledroninezuur en pamidronaat) voor oncologische aandoeningen. De prevalentie bij patiënten met myeloom varieerde van 7% tot 10%, terwijl tot 4% van de patiënten met borstkanker ONJ ontwikkelde.111,112 Meer recent echter is er een verminderd doseringsschema bij patiënten met myeloom, waarbij i.v. bisfosfonaat maandelijks gedurende 1 jaar en daarna elke 3 maanden, bleek de incidentie van ONJ te verminderen in vergelijking met maandelijkse bisfosfonaatinfusies.113

Terwijl de incidentie van ONJ wordt geschat op 1 tot 10 per 100 oncologiepatiënten, lijkt het risico op ONJ aanzienlijk lager te zijn bij patiënten die orale bisfosfonaattherapie krijgen voor osteoporose, met een geschatte incidentie van ongeveer 1 op 10,000 tot 1 op 100,000 behandelingspatiënten jaren, hoewel deze schatting is gebaseerd op onvolledige gegevens.114 Geassocieerde risicofactoren lijken slechte mondhygiëne, een voorgeschiedenis van tandheelkundige procedures of gebruik van gebitsprothesen en langdurige blootstelling aan hoge intraveneuze doses bisfosfonaten te zijn.115,116 Of gelijktijdige chemotherapie of glucocorticoïdengebruik leidt tot een verhoogd risico op ONJ is onbekend.117 Eenmaal vastgesteld, is de zorg voor ONJ grotendeels ondersteunend, met antiseptische orale spoelingen, antibiotica en beperkt chirurgisch debridement dat in de meeste gevallen leidt tot genezing.118 Hoewel evidence-based richtlijnen op dit moment niet zijn vastgesteld voor een enkele maligniteit of bisfosfonaat, is zorgvuldige aandacht voor mondhygiëne, inclusief een onderzoek van de mondholte voor actieve of verwachte tandheelkundige problemen, zowel vóór de start van bisfosfonaat als tijdens de behandeling, waarschijnlijk van het grootste belang.

Hoewel het gebruik van bisfosfonaten en de ontwikkeling van ONJ tijdelijk in verband zijn gebracht, is er geen oorzakelijk verband vastgesteld. Dus ondanks de snelgroeiende wetenschappelijke literatuur die is ontwikkeld sinds de associatie tussen bisfosfonaattherapie en ONJ voor het eerst werd gerapporteerd in 2003,119 blijven veel fundamentele vragen onbeantwoord. Als eerste stap in dit proces heeft een taskforce, bijeengeroepen door de American Society for Bone and Mineral Research, onlangs een gestandaardiseerde definitie van ONJ gegeven als de aanwezigheid van blootliggend bot in het maxillofaciale gebied dat niet geneest binnen 8 weken na identificatie door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.114 Gezien het huidige gebrek aan informatie over de werkelijke incidentie, risicofactoren en klinische benadering van zowel preventie als behandeling, zijn preklinische basis- en dierstudies, evenals goed opgezette klinische onderzoeken, nodig om zowel patiënten te identificeren met een verhoogd risico op het ontwikkelen van ONJ als beter inzicht in de associatie tussen bisfosfonaattherapie en ONJ.

Atriumfibrilleren

Naast de zorg voor ONJ, is een andere zorg met bisfosfonaattherapie, die onlangs aan het licht is gekomen, boezemfibrilleren. In de HORIZON Pivotal Fracture Trial, waarin patiënten jaarlijks werden behandeld met i.v. zoledroninezuur, werd een statistisch significante toename van de incidentie van ernstig boezemfibrilleren (gedefinieerd als gebeurtenissen die ziekenhuisopname of invaliditeit tot gevolg hadden of die als levensbedreigend werden beoordeeld) opgemerkt.14 De etiologie van deze elektrofysiologische afwijking is onbekend. Of andere bisfosfonaatpreparaten in verband worden gebracht met verhoogde percentages atriumfibrilleren is op dit moment niet bekend, maar recente post-hocanalyse van gegevens van de cruciale Fracture Intervention Trials120 en van een grote populatie-gebaseerde case-control studie121 suggereert een correlatie tussen de toediening van alendronaat en een licht verhoogde incidentie van boezemfibrilleren, hoewel een grotere populatie-gebaseerde case-control studie geen bewijs toonde van een verhoogd risico op boezemfibrilleren of boezemfibrilleren bij gebruik van alendronaat.122 Tot op heden lijken de zorgen over boezemfibrilleren zich niet uit te strekken tot patiënten die risedronaat krijgen,123 evenmin werd een verhoogde mate van boezemfibrilleren waargenomen in de HORIZON Recurrent Fracture Trial, waarin patiënten i.v. zoledroninezuur kregen na een heupfractuur.38 Het is duidelijk dat meer studies die de mogelijke relatie tussen bisfosfonaatgebruik en boezemfibrilleren onderzoeken, gerechtvaardigd zijn, evenals gerichte discussies tussen clinici en patiënten die momenteel worden behandeld met of overwegen te starten met een behandeling met bisfosfonaten.

Oversuppressie van botomzetting

Omdat bisfosfonaten de osteoclastactiviteit remmen, bestaat er enige bezorgdheid dat langdurige behandeling met bisfosfonaten leidt tot 'bevroren bot', gekenmerkt door overmatige onderdrukking van botremodellering, een verminderd vermogen om microfracturen van het skelet te herstellen en verhoogde skeletfragiliteit. Hoewel meer microfracturen zijn gevonden bij honden die werden behandeld met hoge doses bisfosfonaten,124 lijkt deze bevinding niet gebruikelijk te zijn bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose die werden behandeld met orale of intraveneuze bisfosfonaattherapie,22,125 hoewel geïsoleerde gevallen van ernstig onderdrukte botturnover en geassocieerde fracturen zijn gemeld.126,127 Desalniettemin blijft de optimale duur van bisfosfonaattherapie voor postmenopauzale osteoporose en bijna alle andere aandoeningen waarvoor bisfosfonaten worden gebruikt, onduidelijk.

Hypocalciëmie

Hypocalciëmie na toediening van bisfosfonaten komt het vaakst voor na intraveneuze infusie en kan optreden bij patiënten met een hoge mate van osteoclast-gemedieerde botresorptie (zoals bij patiënten met de botziekte van Paget128 of een substantiële skelettumorbelasting129), eerder niet-onderkende hypoparathyreoïdie130 verminderde nierfunctie of hypovitaminose D vóór de behandeling.131 De behandeling is grotendeels ondersteunend, met zo nodig calcium- en vitamine D-supplementen.

Acute ontstekingsreactie

Ongeveer 10% tot 30% van de patiënten die hun eerste stikstofbevattende bisfosfonaatinfusie krijgen, zullen een acutefasereactie ervaren, meestal gekenmerkt door voorbijgaande pyrexie met geassocieerde myalgie, artralgie, hoofdpijn en griepachtige symptomen. Deze snelheid neemt met meer dan de helft af bij elke volgende infusie, zodat een percentage van 2.8% werd gevonden na de derde infusie in de HORIZON-studie.14 Aangenomen wordt dat de acute fase-respons het resultaat is van pro-inflammatoire cytokineproductie door perifeer bloed. T-cellen.132 Voorbehandeling met histaminereceptorantagonisten of antipyretica kan de incidentie en de ernst van de symptomen bij daarvoor gevoelige patiënten verminderen. Soms zijn corticosteroïden nuttig.

Een relatief zeldzame bijwerking van bisfosfonaattherapie waarvan artsen op de hoogte moeten zijn, is oogontsteking (conjunctivitis, uveïtis, episcleritis en scleritis). Deze complicatie is gevonden bij zowel orale als intraveneuze bisfosfonaattherapie. In de grootste retrospectieve studie tot nu toe werd een incidentie van ongeveer 0.1% gevonden bij patiënten die werden behandeld met oraal risedronaat.133 Gelukkig verdwijnen oogsymptomen meestal binnen enkele weken na stopzetting van bisfosfonaat.

Ernstige musculoskeletale pijn

Hoewel alle orale en intraveneuze bisfosfonaatpreparaten musculoskeletale pijn als een mogelijk nadelig effect in hun voorschrijfinformatie vermelden, heeft de Amerikaanse FDA onlangs een waarschuwing uitgegeven waarin de mogelijkheid wordt benadrukt van ernstige, invaliderende musculoskeletale pijn die op elk moment na het starten van de bisfosfonaattherapie kan optreden.134 Dit ernstige musculoskeletale pijn was verschillend van de eerder beschreven acute fase-respons. Eind 120 waren er minder dan 2002 gevallen gemeld voor alendronaat en medio 2003 voor risedronaat in totaal.135 Op dit moment zijn zowel de risicofactoren voor als de incidentie van deze bijwerking onbekend.

Andere mogelijke complicaties van bisfosfonaattherapie

Andere complicaties die verband houden met het gebruik van orale en intraveneuze bisfosfonaattherapieën zijn bekend. Slokdarmirritatie en erosie kunnen optreden bij orale bisfosfonaattherapie, vooral bij patiënten met bekende gastro-oesofageale refluxziekte of slokdarmvernauwing. Strikt rechtop blijven gedurende 30 tot 60 minuten na inname met een vol glas water, afhankelijk van het orale bisfosfonaat, en het gebruik van wekelijkse in plaats van dagelijkse preparaten zullen beide waarschijnlijk het risico op bijwerkingen beperken. Voor patiënten die orale bisfosfonaten niet kunnen verdragen, zijn IV-preparaten (zoals eerder vermeld) nu door de FDA goedgekeurd en niet geassocieerd met gastro-oesofageale irritatie.

Bisfosfonaatdoses en infusiesnelheden moeten worden aangepast voor patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie. Bij gebruik bij patiënten met creatineklaringswaarden lager dan 30 ml/min, moeten bisfosfonaten met voorzichtigheid worden gebruikt. Met name bij patiënten die intraveneuze preparaten krijgen, kunnen bisfosfonaten leiden tot een snelle verslechtering van de nierfunctie,136,137 waarschijnlijk vanwege hun lokale ophoping in de nier. Bij patiënten met nierinsufficiëntie die i.v. bisfosfonaattherapie krijgen, moet de nierfunctie zowel voor als na toediening van het geneesmiddel worden bepaald. Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie leiden orale bisfosfonaten zelden tot verdere verslechtering van de nierfunctie, waarschijnlijk vanwege hun slechte absorptie in het maagdarmkanaal en dus beperkte biologische beschikbaarheid op korte termijn.

Onopgeloste vragen

Bisfosfonaten zijn en worden nog steeds gebruikt voor andere aandoeningen zonder een door de FDA goedgekeurde indicatie voor therapie. Zoals opgemerkt, omvatten deze verschillende pediatrische populaties met een lage botmassa, incidentele fracturen en langdurige immobiliteit. Veel gezonde premenopauzale vrouwen met radiografische osteopenie of osteoporose zonder fracturen en postmenopauzale vrouwen met osteopenie maar zonder fracturen krijgen nu bisfosfonaattherapie. Totdat verdere studies deze belangrijke klinische vragen behandelen, is het belangrijk om dergelijke patiënten te vertellen dat we momenteel onvoldoende gegevens hebben van goed gecontroleerde klinische onderzoeken om de voordelen of risico's van deze farmacologische interventies te bepalen.

Rol van calcium en vitamine D

Ondanks de goede bedoelingen van veel behandelaars om fracturen bij hun patiënten te beperken door bisfosfonaattherapie in te stellen, wordt het belang van een adequate inname van vitamine D en calcium, zowel voor als na het starten van bisfosfaattherapie, vaak over het hoofd gezien. Hypovitaminose D komt vaak voor bij veel patiëntenpopulaties die ook bisfosfonaattherapie krijgen voorgeschreven en komt vooral veel voor bij oudere patiënten die vaak een beperkte blootstelling aan de zon hebben, een verminderde inname via de voeding of een nierfunctiestoornis. Deze vitamine D-insufficiëntie of -deficiëntie beperkt de opname van calcium via de voeding, wat leidt tot secundaire hyperparathyreoïdie en verlies van calcium in het skelet om normocalciëmie te handhaven. Bij oudere vrouwen met osteoporose leidde het voortduren van secundaire hyperparathyreoïdie dan ook tot een afname van de BMD in de lumbale wervelkolom als reactie op wekelijks alendronaat.138 Hoewel de momenteel beschikbare gegevens geen consensus bieden over optimale serumspiegels van 25-hydroxyvitamine D, is een ng/mL (30 nmol/L) of meer wordt over het algemeen als voldoende beschouwd; vitamine D-intoxicatie treedt alleen op wanneer de spiegels hoger zijn dan 75 ng/ml (150 nmol/L).374 Voor een vollediger overzicht van de rol van vitamine D bij het behoud van een gezond skelet en voor aanbevelingen voor vitamine D-vervanging, zie de uitstekende recente beoordeling door Holick.139

Hoewel richtlijnen voor het behoud van optimale vitamine D-spiegels aanzienlijk zijn veranderd, omdat we beseffen dat vitamine D-insufficiëntie en -deficiëntie een veel groter deel van de bevolking treffen dan eerder werd aangenomen, zijn de aanbevelingen voor een optimale calciuminname slechts enigszins gewijzigd sinds ze werden behandeld door een panel van deskundigen bijeengeroepen door de National Institutes of Health in 1994.140 Het panel concludeerde dat de optimale calciuminname wordt geschat op 1000 mg/d voor zowel premenopauzale als postmenopauzale vrouwen die oestrogeensubstitutietherapie en 1500 mg krijgen. /d voor postmenopauzale vrouwen die geen oestrogeen krijgen. Mannen jonger dan 65 jaar hadden naar schatting 1000 mg/d calcium nodig en mannen ouder dan 65 jaar 1500 mg/d.140 Meer recente aanbevelingen van de National Osteoporosis Foundation hebben een calciuminname van 1000 mg/d voorgesteld voor zowel mannen als vrouwen jonger dan 50 jaar, met een verhoging tot 1200 mg/d vanaf de leeftijd van 50 jaar.141 Deze aanbevelingen komen overeen met die van de Food and Nutrition Board van het Institute of Medicine .142 Verdere aanbevelingen voor de inname van calcium bij kinderen zijn gedetailleerd beschreven in de richtlijnen van zowel de National Institutes of Health als het Institute of Medicine.140,142

Conclusie

Sinds hun introductie in de klinische praktijk hebben bisfosfonaten de klinische zorg van een reeks skeletaandoeningen getransformeerd die worden gekenmerkt door overmatige osteoclast-gemedieerde botresorptie. Dienovereenkomstig biedt het geïnformeerde en oordeelkundige gebruik van bisfosfonaten een duidelijk klinisch voordeel voor zorgvuldig geselecteerde patiënten dat opweegt tegen de risico's die gepaard gaan met het gebruik van bisfosfonaten. Handhaving van een adequate inname van calcium en vitamine D is van cruciaal belang voor alle patiënten die bisfosfonaattherapie krijgen.

Dankwoord

We danken James M. Peterson voor hulp bij de cijfers.

De voorbereiding van dit artikel werd ondersteund door een Mayo Career Development Award voor dr. Drake.

Dr. Khosla heeft onderzoeksondersteuning gekregen van Procter & Gamble en was lid van de adviesraad van Novartis.

Begrippenlijst

• ATP - adenosine trifosfaat
• BMD – botmineraaldichtheid
• DXA - röntgenabsorptiometrie met dubbele energie
• FDA - Voedsel- en geneesmiddelenadministratie
• GIO – door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose
• HORIZON – Gezondheidsresultaten en verminderde incidentie met zoledroninezuur eenmaal per jaar
• IV - intraveneus
• OI – osteogenese imperfecta
• ONJ - osteonecrose van de kaak
• PPi – anorganisch pyrofosfaat
• PTH – bijschildklierhormoon
• WHI - Initiatief voor de gezondheid van vrouwen

voetnoten

Individuele herdrukken van dit artikel zijn niet beschikbaar.

Hoewel het gebruik van bisfosfonaten in de klinische praktijk zorgprofessionals nieuwe behandelingsmogelijkheden biedt voor skeletaandoeningen, zijn er volgens het bovenstaande artikel nog steeds verdere onderzoeken nodig. Informatie waarnaar wordt verwezen door het National Center for Biotechnology Information (NCBI).�De reikwijdte van onze informatie is beperkt tot zowel chiropractie als ruggenmergletsels en -aandoeningen. Om het onderwerp te bespreken, kunt u het Dr. Jimenez vragen of contact met ons opnemen via�915-850-0900 .

Curator van Dr. Alex Jimenez

 

Aanvullende onderwerpen: acute rugpijn

Rugpijn is een van de meest voorkomende oorzaken van arbeidsongeschiktheid en gemiste werkdagen wereldwijd. Rugpijn is de tweede meest voorkomende reden voor doktersbezoeken, alleen overtroffen door bovenste luchtweginfecties. Ongeveer 80 procent van de bevolking zal gedurende zijn leven minstens één keer rugpijn ervaren. De wervelkolom is een complexe structuur die bestaat uit botten, gewrichten, ligamenten en spieren, naast andere zachte weefsels. Hierdoor kunnen verwondingen en / of verergerde omstandigheden, zoals herniated discs, kan uiteindelijk leiden tot symptomen van rugpijn. Sportblessures of ongevallen met auto-ongelukken zijn vaak de meest voorkomende oorzaak van rugpijn, maar soms kunnen de eenvoudigste bewegingen pijnlijke resultaten hebben. Gelukkig kunnen alternatieve behandelingsopties, zoals chiropractische zorg, de rugpijn verlichten door het gebruik van spinale aanpassingen en handmatige manipulaties, waardoor uiteindelijk de pijnverlichting wordt verbeterd.

 

EXTRA BELANGRIJK ONDERWERP: Chiropractische heuppijnbehandeling