Kanker: �Abstract

Dit jaar wordt verwacht dat meer dan 1 miljoen Amerikanen en meer dan 10 miljoen mensen wereldwijd de diagnose kanker krijgen, een ziekte waarvan algemeen wordt aangenomen dat deze te voorkomen is. Slechts 5% van alle kankergevallen kan worden toegeschreven aan genetische defecten, terwijl de overige 10% hun oorsprong heeft in de omgeving en levensstijl. De leefstijlfactoren zijn onder meer het roken van sigaretten, voeding (gefrituurd voedsel, rood vlees), alcohol, blootstelling aan de zon, milieuverontreinigende stoffen, infecties, stress, zwaarlijvigheid en lichamelijke inactiviteit. Het bewijs geeft aan dat van alle sterfgevallen door kanker bijna 90% te wijten is aan tabak, maar liefst 95% aan voeding, ongeveer 25% aan infecties en het resterende percentage aan andere factoren zoals straling, stress, fysieke activiteit, milieuverontreinigende stoffen enz. Daarom vereist kankerpreventie stoppen met roken, verhoogde inname van fruit en groenten, matig alcoholgebruik, caloriebeperking, lichaamsbeweging, vermijding van directe blootstelling aan zonlicht, minimale vleesconsumptie, gebruik van volle granen, gebruik van vaccinaties en regelmatige controles. In deze review presenteren we bewijs dat ontsteking de link is tussen de middelen/factoren die kanker veroorzaken en de middelen die kanker voorkomen. Bovendien leveren we bewijs dat kanker een te voorkomen ziekte is die ingrijpende veranderingen in levensstijl vereist.

SLEUTELWOORDEN: kanker; omgevingsrisicofactoren; genetische risicofactoren; preventie.

INLEIDING

Na het sequensen van zijn eigen genoom, merkte genomisch pionier-onderzoeker Craig Venter tijdens een leiderschap voor de eenentwintigste-eeuwse conferentie op: "De menselijke biologie is eigenlijk veel gecompliceerder dan we ons voorstellen. Iedereen praat over de genen die ze van hun vader en moeder hebben gekregen, voor deze eigenschap of de andere. Maar in werkelijkheid hebben die genen heel weinig invloed op de levensuitkomsten. Onze biologie is daarvoor veel te ingewikkeld en houdt zich bezig met honderdduizenden onafhankelijke factoren. Genen zijn absoluut niet ons lot. Ze kunnen ons nuttige informatie geven over het verhoogde risico op een ziekte, maar in de meeste gevallen zullen ze niet de werkelijke oorzaak van de ziekte bepalen, of de werkelijke incidentie van iemand die het krijgt. De meeste biologie zal voortkomen uit de complexe interactie van alle eiwitten en cellen die werken met omgevingsfactoren, niet rechtstreeks gedreven door de genetische code� (indiatoday.digitalto day.in/index.php?option=com_content&task=view&isseid= 48&id=6022§ionid=30&Itemid=1).

Deze verklaring is erg belangrijk omdat het kijken naar het menselijk genoom voor oplossingen voor de meeste chronische ziekten, waaronder de diagnose, preventie en behandeling van kanker, in de wereld van vandaag te veel wordt benadrukt. Observationele studies hebben echter uitgewezen dat wanneer we van het ene land naar het andere migreren, onze kansen om gediagnosticeerd te worden met de meeste chronische ziekten niet worden bepaald door het land waar we vandaan komen, maar door het land waarnaar we migreren (1�4). Bovendien hebben studies met identieke tweelingen gesuggereerd dat genen niet de bron zijn van de meeste chronische ziekten. Zo bleek de overeenstemming tussen identieke tweelingen voor borstkanker slechts 20% te zijn (5). In plaats van onze genen zijn onze levensstijl en omgeving verantwoordelijk voor 90% van onze meest chronische ziekten.

Kanker blijft een wereldwijde moordenaar, ondanks de enorme hoeveelheid onderzoek en snelle ontwikkelingen die het afgelopen decennium zijn waargenomen. Volgens recente statistieken is kanker verantwoordelijk voor ongeveer 23% van de totale sterfgevallen in de VS en is het de tweede meest voorkomende doodsoorzaak na hartaandoeningen (6). De sterftecijfers voor hartziekten zijn echter sterk gedaald in zowel oudere als jongere populaties in de VS van 1975 tot 2002. Daarentegen zijn er geen noemenswaardige verschillen in sterftecijfers voor kanker waargenomen in de Verenigde Staten (6).

In 2020 zal de wereldbevolking naar verwachting zijn toegenomen tot 7.5 miljard; van dit aantal zullen ongeveer 15 miljoen nieuwe kankergevallen worden gediagnosticeerd en zullen 12 miljoen kankerpatiënten overlijden (7). Deze trends van kankerincidentie en sterftecijfers herinneren ons opnieuw aan het oordeel van Dr. John Bailer uit mei 1985 over het Amerikaanse nationale kankerprogramma als een "gekwalificeerde mislukking", een oordeel dat 14 jaar na de officiële verklaring van president Nixon van de "Oorlog" werd gegeven. over kanker. Zelfs na nog eens een kwart eeuw uitgebreid onderzoek proberen onderzoekers nog steeds vast te stellen of kanker te voorkomen is en vragen ze zich af: als het te voorkomen is, waarom verliezen we dan de strijd tegen kanker? In dit overzicht proberen we beantwoord deze vraag door de potentiële risicofactoren van kanker te analyseren en onze mogelijkheden te onderzoeken om deze risicofactoren te moduleren.

Kanker wordt veroorzaakt door zowel interne factoren (zoals erfelijke mutaties, hormonen en immuuncondities) als omgevingsfactoren/verworven factoren (zoals tabak, voeding, straling en infectieuze organismen; Fig. 1). De link tussen dieet en kanker wordt onthuld door de grote variatie in percentages van specifieke kankers in verschillende landen en door de waargenomen veranderingen in de incidentie van kanker bij het migreren. Het is bijvoorbeeld aangetoond dat Aziaten een 25 keer lagere incidentie van prostaatkanker en een tien keer lagere incidentie van borstkanker hebben dan inwoners van westerse landen, en de tarieven voor deze vormen van kanker nemen aanzienlijk toe nadat Aziaten naar het Westen migreren (www.dietandcancerreportorg/?p=ER).

Het belang van leefstijlfactoren bij het ontstaan ​​van kanker werd ook aangetoond in onderzoeken bij monozygote tweelingen (8). Slechts 5% van alle kankers is te wijten aan een erfelijk gendefect. Verschillende kankers die in verband zijn gebracht met genetische defecten worden getoond in Fig. 10. Hoewel alle kankers het gevolg zijn van meerdere mutaties (2, 9), zijn deze mutaties het gevolg van interactie met de omgeving (10, 11).

Deze observaties geven aan dat de meeste kankers niet van erfelijke oorsprong zijn en dat leefstijlfactoren, zoals voedingsgewoonten, roken, alcoholgebruik en infecties, een grote invloed hebben op hun ontwikkeling (13). Hoewel de erfelijke factoren niet kunnen worden gewijzigd, zijn de levensstijl en omgevingsfactoren mogelijk aanpasbaar. De geringere erfelijke invloed van kanker en de beïnvloedbare aard van de omgevingsfactoren wijzen op de vermijdbaarheid van kanker. De belangrijke leefstijlfactoren die de incidentie en mortaliteit van kanker beïnvloeden, zijn onder meer tabak, alcohol, voeding, zwaarlijvigheid, infectieuze agentia, milieuverontreinigende stoffen en straling.

RISICOFACTOREN VAN KANKER: Tabak

Roken werd in 1964 geïdentificeerd als de primaire oorzaak van longkanker in het rapport van de Amerikaanse Surgeon General's Advisory Commission (profielen.nlm.nih.gov/NN/Views/Alpha Chron/date/10006/05/01/2008), en sindsdien zijn er inspanningen geleverd om het tabaksgebruik te verminderen. Tabaksgebruik verhoogt het risico op het ontwikkelen van ten minste 14 soorten kanker (Fig. 3). Bovendien is het goed voor ongeveer 25% van alle sterfgevallen door kanker en 30% van de sterfgevallen door longkanker. Vergeleken met niet-rokers hebben mannelijke rokers 87 keer en vrouwelijke rokers 23 keer meer kans om longkanker te krijgen. (www. kanker.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_ Figures_2008.asp geraadpleegd op 05/01/2008)

De kankerverwekkende effecten van actief roken zijn goed gedocumenteerd; de Amerikaanse Environmental Protection Agency bijvoorbeeld, classificeerde in 1993 omgevingstabaksrook (van passief roken) als een bekend (groep A) kankerverwekkend voor de menselijke long (cfpub2.epa.gov/ncea/cfm/recordisplay.cfm?deid=2835 geraadpleegd op 05/01/2008). Tabak bevat minstens 50 kankerverwekkende stoffen. Eén tabaksmetaboliet, benzopyreendiolepoxide, heeft bijvoorbeeld een directe etiologische associatie met longkanker (14). Van alle in totaal beschouwde ontwikkelde landen is de prevalentie van roken langzaam aan het afnemen; in de ontwikkelingslanden waar 85% van de wereldbevolking woont, neemt de prevalentie van roken echter toe. Volgens studies van recente trends in tabaksgebruik zullen ontwikkelingslanden tegen 71 2010% van de tabak in de wereld consumeren, waarbij voor Oost-Azië 80% meer gebruik wordt verwacht (www.fao.org/DOCREP/006/Y4956E/Y4956E00. HTM geraadpleegd op 01/11/08). Het gebruik van versnelde tabaksbestrijdingsprogramma's, met de nadruk op gebieden waar het gebruik toeneemt, zal de enige manier zijn om de sterfte aan tabaksgerelateerde kanker te verminderen.

Hoe roken bijdraagt ​​aan kanker is niet volledig begrepen. We weten wel dat roken een groot aantal celsignaleringsroutes kan veranderen. Resultaten van onderzoeken in onze groep hebben een verband aangetoond tussen sigarettenrook en ontstekingen. We hebben specifiek aangetoond dat tabaksrook activering van NF-KB, een ontstekingsmarker, kan induceren (15,16). Dus ontstekingsremmende middelen die NF-KB-activering kunnen onderdrukken, kunnen potentiële toepassingen hebben tegen sigarettenrook.

We hebben ook aangetoond dat curcumine, afgeleid van het voedingskruid kurkuma, de NF-?B veroorzaakt door sigarettenrook kan blokkeren (15). Naast curcumine hebben we ontdekt dat verschillende natuurlijke fytochemicaliën ook de NF-KB remmen die wordt geïnduceerd door verschillende kankerverwekkende stoffen (17). De kankerverwekkende effecten van tabak lijken dus te worden verminderd door deze voedingsmiddelen. Een meer gedetailleerde bespreking van voedingsmiddelen die ontstekingen kunnen blokkeren en daardoor chemopreventieve effecten kunnen bieden, wordt in de volgende sectie gepresenteerd.

Alcohol

Het eerste rapport van het verband tussen alcohol en een verhoogd risico op slokdarmkanker werd gepubliceerd in 1910 (18). Sindsdien is uit een aantal onderzoeken gebleken dat chronisch alcoholgebruik een risicofactor is voor kankers van het bovenste deel van de luchtwegen, waaronder kankers van de mondholte, farynx, hypofarynx, strottenhoofd en slokdarm (18-21), evenals voor kankers van de lever, pancreas, mond en borst (Fig. 3). Williams en Horn (22) rapporteerden bijvoorbeeld een verhoogd risico op borstkanker door alcohol. Bovendien publiceerde een samenwerkingsgroep die hormonale factoren bij borstkanker bestudeerde, hun bevindingen van een heranalyse van meer dan 80% van individuele epidemiologische onderzoeken die wereldwijd waren uitgevoerd naar het verband tussen alcohol en het risico op borstkanker bij vrouwen. Hun analyse toonde een toename van 7.1% van het relatieve risico op borstkanker voor elke extra inname van 10 g/dag alcohol (23). In een andere studie toonden Longnecker et al. (24) aan dat 4% van alle nieuw gediagnosticeerde gevallen van borstkanker in de VS te wijten is aan alcoholgebruik. Naast het feit dat het een risicofactor is voor borstkanker, is een zware inname van alcohol (meer dan 50 g/dag) een bekende risicofactor voor lever- (70) en colorectale (25) kankers.

Er zijn ook aanwijzingen voor een synergetisch effect tussen de inname van zware alcohol en het hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV), dat vermoedelijk het risico op hepatocellulair carcinoom (HCC) verhoogt door cirrose actiever te bevorderen. Bijvoorbeeld Donato et al. (28) rapporteerde dat onder alcoholdrinkers het HCC-risico lineair toenam bij een dagelijkse inname van meer dan 60 g. Met de gelijktijdige aanwezigheid van een HCV-infectie was het risico op HCC echter twee keer groter dan het risico dat werd waargenomen bij alleen alcoholgebruik (dwz een positief synergetisch effect). De relatie tussen alcohol en ontsteking is ook goed vastgesteld, vooral in termen van door alcohol veroorzaakte ontsteking van de lever.

Hoe alcohol bijdraagt ​​aan carcinogenese is niet helemaal duidelijk, maar ethanol kan een rol spelen. Onderzoeksbevindingen suggereren dat ethanol niet kankerverwekkend is, maar een cocarcinogeen is (29). Specifiek, wanneer ethanol wordt gemetaboliseerd, worden aceetaldehyde en vrije radicalen gegenereerd; Aangenomen wordt dat vrije radicalen voornamelijk verantwoordelijk zijn voor met alcohol geassocieerde carcinogenese door hun binding aan DNA en eiwitten, wat folaat vernietigt en resulteert in secundaire hyperproliferatie. Andere mechanismen waarmee alcohol carcinogenese stimuleert, zijn onder meer de inductie van cytochroom P-4502E1, dat gepaard gaat met een verhoogde productie van vrije radicalen en een verhoogde activering van verschillende procarcinogenen die aanwezig zijn in alcoholische dranken; een verandering in het metabolisme en in de distributie van kankerverwekkende stoffen, in verband met tabaksrook en dieet; veranderingen in het gedrag van de celcyclus, zoals de duur van de celcyclus, wat leidt tot hyperproliferatie; voedingstekorten, bijvoorbeeld van methyl, vitamine E, folaat, pyridoxalfosfaat, zink en selenium; en veranderingen van het immuunsysteem. Weefselbeschadiging, zoals bij levercirrose, is een belangrijke voorwaarde voor HCC. Bovendien kan alcohol de pro-inflammatoire route van NF-KB activeren (30), die ook kan bijdragen aan tumorigenese (31). Verder is aangetoond dat benzopyreen, een kankerverwekkende stof van sigarettenrook, in combinatie met ethanol de slokdarm kan binnendringen (32). Anti-inflammatoire middelen kunnen dus effectief zijn voor de behandeling van door alcohol geïnduceerde toxiciteit.

In de bovenste luchtwegen is 25% van de kankers te wijten aan alcohol, en tot 68% van deze tumoren kan worden voorkomen door geen alcohol te drinken en te roken (80). Wereldwijd wordt gerapporteerd dat het toe te schrijven deel van de sterfgevallen door kanker als gevolg van alcoholgebruik 33% is (3.5). Het aantal sterfgevallen door kanker waarvan bekend is dat ze verband houden met alcoholgebruik in de VS kan zo laag zijn als 34% (zoals in Utah) of zo hoog als 6% (zoals in Puerto Rico). Deze aantallen variëren van land tot land, en in Frankrijk zijn ze bij mannen in de buurt van 28% gekomen (20).

Dieet

In 1981 schatten Doll en Peto (21) dat ongeveer 30% van de sterfgevallen door kanker in de VS verband hield met voeding (Fig. 35). De mate waarin voeding bijdraagt ​​aan het overlijden aan kanker varieert sterk, afhankelijk van het type kanker (4). Zo is voeding in maar liefst 35% van de gevallen van colorectale kanker gekoppeld aan sterfgevallen door kanker. Hoe voeding bijdraagt ​​aan kanker is niet volledig begrepen. De meeste kankerverwekkende stoffen die worden ingenomen, zoals nitraten, nitrosaminen, pesticiden en dioxines, komen van voedsel of voedseladditieven of van koken.

Zware consumptie van rood vlees is een risicofactor voor verschillende vormen van kanker, vooral voor die van het maagdarmkanaal, maar ook voor colorectale (36), prostaat (38), blaas (39), borst (40), maag (41) , pancreas- en orale (42) kankers. Hoewel een studie van Dosil-Diaz et al., (43) aantoonde dat vleesconsumptie het risico op longkanker verminderde, wordt dergelijke consumptie om de volgende redenen algemeen beschouwd als een risico op kanker. De heterocyclische amines die tijdens het koken van vlees worden geproduceerd, zijn kankerverwekkend. Bij het koken op houtskool en/of het roken van vlees komen schadelijke koolstofverbindingen vrij, zoals pyrolysaten en aminozuren, die een sterk kankerverwekkend effect hebben. PhIP (44-amino-2-methyl-1-fenyl-imidazo[6-b]pyridine) is bijvoorbeeld het meest voorkomende mutageen in massa in gekookt rundvlees en is verantwoordelijk voor ~4,5% van de totale mutageniteit gevonden in gebakken rundvlees. De dagelijkse inname van PhIP onder Amerikanen wordt geschat op 20-280 ng/dag per persoon (460).

Nitrieten en nitraten worden in vlees gebruikt omdat ze binden aan myoglobine, waardoor de productie van botulinum-exotoxine wordt geremd; het zijn echter krachtige kankerverwekkende stoffen (46). Langdurige blootstelling aan levensmiddelenadditieven zoals nitrietconserveringsmiddelen en azokleurstoffen is in verband gebracht met de inductie van carcinogenese (47). Bovendien kan bisfenol uit plastic voedselcontainers migreren naar voedsel en het risico op borst- (48) en prostaatkanker (49) verhogen. Inname van arseen kan het risico op blaas-, nier-, lever- en longkanker verhogen (50). Verzadigde vetzuren, transvetzuren en geraffineerde suikers en meel die in de meeste voedingsmiddelen aanwezig zijn, zijn ook in verband gebracht met verschillende vormen van kanker. Van verschillende voedselcarcinogenen is aangetoond dat ze ontstekingsroutes activeren.

Obesitas

Volgens een studie van de American Cancer Society (51) is obesitas in verband gebracht met een verhoogde mortaliteit door kanker van de dikke darm, borst (bij postmenopauzale vrouwen), endometrium, nieren (niercel), slokdarm (adenocarcinoom), maagcardia, pancreas, prostaat , galblaas en lever (Fig. 5). Bevindingen van deze studie suggereren dat van alle sterfgevallen door kanker in de Verenigde Staten, 14% bij mannen en 20% bij vrouwen te wijten zijn aan overgewicht of obesitas. Toegenomen modernisering en een verwesterde voeding en levensstijl zijn in veel ontwikkelingslanden in verband gebracht met een verhoogde prevalentie van mensen met overgewicht (52).

Studies hebben aangetoond dat de gemeenschappelijke noemers tussen obesitas en kanker neurochemicaliën omvatten; hormonen zoals insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1), insuline, leptine; geslachtssteroïden; adipositas; insuline-resistentie; en ontsteking (53).

Betrokkenheid van signaalroutes zoals de IGF/insuline/Akt-signaleringsroute, de leptine/JAK/STAT-route en andere inflammatoire cascades zijn ook in verband gebracht met zowel obesitas als kanker (53). Van hyperglykemie is bijvoorbeeld aangetoond dat het NF-KB activeert (54), wat obesitas en kanker in verband kan brengen. Ook bekend om het activeren van NF-KB zijn verschillende cytokinen geproduceerd door adipocyten, zoals leptine, tumornecrosefactor (TNF) en interleukine-1 (IL-1) (55). Energiebalans en carcinogenese zijn nauw met elkaar verbonden (53). Of remmers van deze signaalcascades het aan obesitas gerelateerde kankerrisico kunnen verminderen, blijft echter onbeantwoord. Vanwege de betrokkenheid van meerdere signaalroutes, zal waarschijnlijk een potentieel multitargeting-middel nodig zijn om het aan obesitas gerelateerde kankerrisico te verminderen.

Besmettelijke agentia

Wereldwijd wordt naar schatting 17.8% van de neoplasmata in verband gebracht met infecties; dit percentage varieert van minder dan 10% in landen met een hoog inkomen tot 25% in Afrikaanse landen (56, 57). Virussen zijn verantwoordelijk voor de meeste door infecties veroorzaakte kankers (Fig. 6). Humaan papillomavirus, Epstein Barr-virus, Kaposi-sarcoom-geassocieerd herpesvirus, humaan T-lymfotroop virus 1, HIV, HBV en HCV worden in verband gebracht met risico's voor baarmoederhalskanker, anogenitale kanker, huidkanker, nasofaryngeale kanker, Burkitt� s-lymfoom, Hodgkin-lymfoom, Kaposi-sarcoom, volwassen T-celleukemie, B-cellymfoom en leverkanker.

In westerse ontwikkelde landen zijn humaan papillomavirus en HBV de meest voorkomende oncogene DNA-virussen. Humaan papillomavirus is direct mutageen door de virale genen E6 en E7 te induceren (58), terwijl wordt aangenomen dat HBV indirect mutageen is door reactieve zuurstofsoorten te genereren via chronische ontsteking (59). Humaan T-lymfotroop virus is direct mutageen, terwijl wordt aangenomen dat HCV (zoals HBV) oxidatieve stress veroorzaakt in geïnfecteerde cellen en dus indirect werkt via chronische ontsteking (61, 62). Er kunnen echter ook andere micro-organismen bij betrokken zijn, waaronder geselecteerde parasieten zoals Opisthorchis viverrini of Schistosoma haematobium en bacteriën zoals Helicobacter pylori, die als co-factoren en/of carcinogenen optreden (63).

De mechanismen waarmee infectieuze agentia kanker bevorderen, worden steeds duidelijker. Infectiegerelateerde ontsteking is de belangrijkste risicofactor voor kanker, en van bijna alle virussen die verband houden met kanker is aangetoond dat ze de ontstekingsmarker NF-KB activeren (65). Evenzo is aangetoond dat componenten van Helicobacter pylori NF-KB activeren (66). Middelen die chronische ontstekingen kunnen blokkeren, zouden dus effectief moeten zijn bij de behandeling van deze aandoeningen.

Milieuvervuiling

Milieuvervuiling is in verband gebracht met verschillende vormen van kanker (Fig. 7). Het omvat buitenluchtverontreiniging door koolstofdeeltjes geassocieerd met polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK's); luchtverontreiniging binnenshuis door omgevingstabaksrook, formaldehyde en vluchtige organische stoffen zoals benzeen en 1,3-butadieen (die vooral kinderen kunnen treffen); voedselverontreiniging door voedseladditieven en door kankerverwekkende verontreinigingen zoals nitraten, pesticiden, dioxines en andere organochloorverbindingen; kankerverwekkende metalen en metalloïden; farmaceutische medicijnen; en cosmetica (64).

Talrijke luchtverontreinigende stoffen in de buitenlucht, zoals PAK's, verhogen het risico op kanker, met name longkanker. PAK's kunnen zich hechten aan fijne koolstofdeeltjes in de atmosfeer en zo ons lichaam vooral via de ademhaling binnendringen. Langdurige blootstelling aan PAK-bevattende lucht in vervuilde steden bleek het risico op overlijden door longkanker te verhogen. Afgezien van PAK's en andere fijne koolstofdeeltjes, bleek een andere milieuverontreinigende stof, stikstofmonoxide, het risico op longkanker te verhogen bij een Europese populatie van niet-rokers. Andere studies hebben aangetoond dat stikstofmonoxide longkanker kan veroorzaken en metastase kan bevorderen. Het verhoogde risico op kinderleukemie in verband met blootstelling aan uitlaatgassen van motorvoertuigen werd ook gemeld (64).

Luchtverontreinigende stoffen binnenshuis, zoals vluchtige organische stoffen en pesticiden, verhogen het risico op leukemie en lymfoom bij kinderen, en zowel kinderen als volwassenen die aan pesticiden worden blootgesteld, hebben een verhoogd risico op hersentumoren, Wilm's tumoren, Ewing's sarcoom en kiemceltumoren. In utero bleek blootstelling aan organische milieuverontreinigende stoffen het risico op zaadbalkanker te verhogen. Bovendien bleek dioxan, een milieuverontreinigende stof uit verbrandingsovens, het risico op sarcoom en lymfoom te verhogen.

Langdurige blootstelling aan gechloreerd drinkwater is in verband gebracht met een verhoogd risico op kanker. Nitraten in drinkwater kunnen worden omgezet in mutagene N-nitrosoverbindingen, die het risico op lymfoom, leukemie, colorectale kanker en blaaskanker verhogen (64).

Bestraling

Tot 10% van de totale kankergevallen kan worden veroorzaakt door straling (64), zowel ioniserende als niet-ioniserende, meestal door radioactieve stoffen en ultraviolet (UV), gepulseerde elektromagnetische velden. Kankers veroorzaakt door straling omvatten sommige soorten leukemie, lymfoom, schildklierkanker, huidkanker, sarcomen, long- en borstcarcinomen. Een van de beste voorbeelden van een verhoogd risico op kanker na blootstelling aan straling is de verhoogde incidentie van totale maligniteiten die in Zweden zijn waargenomen na blootstelling aan radioactieve neerslag van de kerncentrale van Tsjernobyl. Radon en radonvervalproducten in huis en/of op werkplekken (zoals mijnen) zijn de meest voorkomende bronnen van blootstelling aan ioniserende straling. De aanwezigheid van radioactieve kernen van radon, radium en uranium bleek het risico op maagkanker bij ratten te verhogen. Een andere bron van blootstelling aan straling zijn röntgenstralen die in medische omgevingen worden gebruikt voor diagnostische of therapeutische doeleinden. Het risico op borstkanker door röntgenfoto's is zelfs het grootst bij meisjes die worden blootgesteld aan bestraling van de borst in de puberteit, een tijd van intense borstontwikkeling. Andere factoren die verband houden met door straling geïnduceerde kankers bij mensen zijn de leeftijd van de patiënt en de fysiologische toestand, synergetische interacties tussen straling en kankerverwekkende stoffen en genetische gevoeligheid voor straling.

Niet-ioniserende straling die voornamelijk afkomstig is van zonlicht, omvat UV-stralen, die kankerverwekkend zijn voor de mens. Blootstelling aan UV-straling is een groot risico voor verschillende soorten huidkanker, waaronder basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom en melanoom. Naast UV-blootstelling door zonlicht, kan UV-blootstelling van zonnebanken voor cosmetisch bruinen verantwoordelijk zijn voor de toenemende incidentie van melanoom. Aantasting van de ozonlaag in de stratosfeer kan de dosisintensiteit van UVB en UVC verhogen, wat de incidentie van huidkanker verder kan verhogen.

Laagfrequente elektromagnetische velden kunnen clastogene DNA-schade veroorzaken. De bronnen van blootstelling aan elektromagnetische velden zijn hoogspanningsleidingen, transformatoren, elektrische treinmotoren en meer in het algemeen alle soorten elektrische apparatuur. Een verhoogd risico op kankers zoals kinderleukemie, hersentumoren en borstkanker is toegeschreven aan blootstelling aan elektromagnetische velden. Zo hebben kinderen die binnen een straal van 200 m van hoogspanningslijnen wonen een relatief risico op leukemie van 69%, terwijl kinderen die tussen 200 en 600 m van deze hoogspanningslijnen wonen een relatief risico van 23% hebben. Bovendien bleek uit een recente meta-analyse van alle beschikbare epidemiologische gegevens dat dagelijks langdurig gebruik van mobiele telefoons gedurende 10 jaar of langer een consistent patroon van een verhoogd risico op hersentumoren liet zien (64).

PREVENTIE VAN KANKER

Het feit dat slechts 5% van alle kankergevallen te wijten is aan genetische defecten en dat de overige 10% te wijten is aan omgeving en levensstijl, biedt grote kansen om kanker te voorkomen. Omdat tabak, voeding, infectie, zwaarlijvigheid en andere factoren respectievelijk ongeveer 90%, 95%, 25%, 30% en 30% bijdragen aan de incidentie van alle sterfgevallen door kanker in de VS, is het duidelijk hoe we kanker kunnen voorkomen. Bijna 35% van de patiënten met longkanker zijn sigarettenrokers; en het roken van sigaretten in combinatie met alcoholgebruik kan synergetisch bijdragen aan tumorigenese. Evenzo is rookloze tabak verantwoordelijk voor 15 gevallen (20% van alle vormen van kanker) van mondkanker wereldwijd. Het vermijden van tabaksproducten en het minimaliseren van alcoholgebruik zouden dus waarschijnlijk een groot effect hebben op de incidentie van kanker.

Infectie door verschillende bacteriën en virussen (Fig. 6) is een andere zeer prominente oorzaak van verschillende vormen van kanker. Vaccins voor baarmoederhalskanker en HCC zouden sommige van deze vormen van kanker moeten helpen voorkomen, en een schoner milieu en aangepast levensstijlgedrag zouden zelfs nog meer helpen bij het voorkomen van door infectie veroorzaakte kankers.

Het eerste door de FDA goedgekeurde chemopreventieve middel was tamoxifen, voor het verminderen van het risico op borstkanker. Dit middel bleek de incidentie van borstkanker bij vrouwen met een hoog risico met 50% te verminderen. Met tamoxifen is er een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen zoals baarmoederkanker, bloedstolsels, oogstoornissen, hypercalciëmie en beroerte (www.fda.gov/ cder/foi/appletter/1998/17970s40.pdf). Onlangs is aangetoond dat een middel tegen osteoporose raloxifene even effectief is als tamoxifen bij het voorkomen van oestrogeenreceptor-positieve, invasieve borstkanker, maar minder bijwerkingen heeft dan tamoxifen. Hoewel het beter is dan tamoxifen met betrekking tot bijwerkingen, kan het bloedstolsels en beroertes veroorzaken. Andere mogelijke bijwerkingen van raloxifene zijn opvliegers, krampen in de benen, zwelling van de benen en voeten, griepachtige symptomen, gewrichtspijn en zweten (www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01698.html).

Het tweede chemopreventieve middel dat de kliniek bereikte, was finasteride, voor prostaatkanker, waarvan werd vastgesteld dat het de incidentie met 25% verminderde bij mannen met een hoog risico. De erkende bijwerkingen van dit middel zijn onder meer erectiestoornissen, verminderd seksueel verlangen, impotentie en gynaecomastie (www. kanker.org/docroot/cri/content/cri_2_4_2x_can_prostate_can cer_be_prevented_36.asp). Celecoxib, een COX-2-remmer, is een ander goedgekeurd middel voor de preventie van familiaire adenomateuze polyposis (FAP). Het chemopreventieve voordeel van celecoxib gaat echter ten koste van de ernstige cardiovasculaire schade (www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/NSAIDdecision Memo.pdf).

De ernstige bijwerkingen van de door de FDA goedgekeurde chemopreventieve medicijnen zijn een punt van bijzondere zorg bij het overwegen van langdurige toediening van een medicijn aan gezonde mensen die al dan niet kanker krijgen. Dit geeft duidelijk aan dat er behoefte is aan middelen die veilig en effectief zijn bij het voorkomen van kanker. Van dieet afgeleide natuurlijke producten zullen voor dit doel potentiële kandidaten zijn. Dieet, zwaarlijvigheid en het metabool syndroom zijn nauw verbonden met verschillende vormen van kanker en kunnen verantwoordelijk zijn voor maar liefst 30-35% van de sterfgevallen door kanker, wat erop wijst dat een redelijk goed deel van de sterfgevallen door kanker kan worden voorkomen door het dieet aan te passen. Uitgebreid onderzoek heeft aangetoond dat een dieet bestaande uit fruit, groenten, kruiden en granen het potentieel heeft om kanker te voorkomen (Fig. 8). Ook de specifieke stoffen in deze dieetvoeding die verantwoordelijk zijn voor het voorkomen van kanker en de mechanismen waarmee ze dit bewerkstelligen zijn uitgebreid onderzocht. Er zijn verschillende fytochemicaliën geïdentificeerd in fruit, groenten, specerijen en granen die chemopreventief potentieel vertonen (Fig. 9) en talrijke onderzoeken hebben aangetoond dat een goed dieet kan helpen beschermen tegen kanker (46, 67-69). Hieronder vindt u een beschrijving van geselecteerde dieetmiddelen en van het dieet afgeleide fytochemicaliën die uitgebreid zijn bestudeerd om hun rol bij kankerpreventie te bepalen.

Fruit en groenten

De beschermende rol van groenten en fruit tegen kankers die op verschillende anatomische plaatsen voorkomen, wordt nu goed ondersteund (46,69). In 1966 stelde Wattenberg (70) voor het eerst voor dat de regelmatige consumptie van bepaalde bestanddelen in groenten en fruit bescherming zou kunnen bieden tegen kanker. Doll en Peto (21) toonden aan dat 75% van de kankergevallen die in 80 in de VS werden gediagnosticeerd, voorkomen had kunnen worden door veranderingen in levensstijl. Volgens een schatting uit 1981 was ongeveer 1997% van de kankergevallen wereldwijd te voorkomen door haalbare voedingsmiddelen (www.dietandcancerreportorg/?p=ER). Verschillende studies hebben de kanker-chemopreventieve effecten van de actieve componenten afkomstig van fruit en groenten onderzocht.

Er zijn meer dan 25,000 verschillende fytochemicaliën geïdentificeerd die mogelijk potentieel hebben tegen verschillende vormen van kanker. Deze fytochemicaliën hebben voordelen omdat ze veilig zijn en zich meestal richten op meerdere celsignaleringsroutes (71). Belangrijke chemopreventieve verbindingen die in groenten en fruit worden geïdentificeerd, zijn onder meer carotenoïden, vitamines, resveratrol, quercetine, silymarine, sulforafaan en indol-3-carbinol.

Carotenoïden

Van verschillende natuurlijke carotenoïden die aanwezig zijn in fruit en groenten is gemeld dat ze ontstekingsremmende en anticarcinogene werking hebben. Lycopeen is een van de belangrijkste carotenoïden in het regionale mediterrane dieet en kan 50% van de carotenoïden in menselijk serum uitmaken. Lycopeen is aanwezig in fruit, waaronder watermeloen, abrikozen, roze guave, grapefruit, rozenbottel en tomaten. Een grote verscheidenheid aan verwerkte producten op basis van tomaten is goed voor meer dan 85% van het lycopeen in de voeding. De antikankeractiviteit van lycopeen is aangetoond in zowel in vitro en in vivo tumormodellen als bij mensen. De voorgestelde mechanismen voor het antikankereffect van lycopeen omvatten ROS-opruiming, opregulatie van ontgiftingssystemen, interferentie met celproliferatie, inductie van gap-junctionele communicatie, remming van celcyclusprogressie en modulatie van signaaltransductieroutes. Andere carotenoïden waarvan is gemeld dat ze antikankeractiviteit hebben, zijn bèta-caroteen, alfa-caroteen, luteïne, zeaxanthine, bèta-cryptoxanthine, fucoxanthine, astaxanthine, capsanthine, crocetine en fytoeen (72).

Resveratrol

Het stilbeen-resveratrol is gevonden in fruit zoals druiven, pinda's en bessen. Resveratrol vertoont antikanker eigenschappen tegen een breed scala aan tumoren, waaronder lymfoïde en myeloïde kankers, multipel myeloom en kanker van de borst, prostaat, maag, colon en pancreas. De groeiremmende effecten van resveratrol worden gemedieerd door het stoppen van de celcyclus; inductie van apoptose via Fas/CD95, p53, ceramide-activering, tubuline-polymerisatie, mitochondriale en adenylylcyclase-routes; opregulatie van p21 p53 en Bax; neerwaartse regulatie van survivine, cycline D1, cycline E, Bcl-2, Bcl-xL en cellulaire remmer van apoptose-eiwitten; activering van caspasen; onderdrukking van stikstofoxidesynthase; onderdrukking van transcriptiefactoren zoals NF-KB, AP-1 en vroege groeirespons-1; remming van cyclooxygenase-2 (COX-2) en lipoxygenase; onderdrukking van adhesiemoleculen; en remming van angiogenese, invasie en metastase. Beperkte gegevens bij mensen hebben aangetoond dat resveratrol farmacologisch veilig is. Als nutraceutica is resveratrol in de VS en Europa in de handel verkrijgbaar in doses van 50 ?g tot 60 mg. Momenteel wordt gezocht naar structurele analogen van resveratrol met verbeterde biologische beschikbaarheid als potentiële chemopreventieve en therapeutische middelen voor kanker (73).

Quercetine

Het flavon-quercetine (3,3?,4?,5,7-pentahydroxyflavon), een van de belangrijkste voedingsflavonoïden, wordt aangetroffen in een breed scala aan fruit, groenten en dranken zoals thee en wijn, met een dagelijkse inname in Westerse landen van 25 mg. De antioxiderende, ontstekingsremmende, antiproliferatieve en apoptotische effecten van het molecuul zijn grotendeels geanalyseerd in celcultuurmodellen en het is bekend dat het NF-KB-activering blokkeert. In diermodellen is aangetoond dat quercetine ontstekingen remt en colon- en longkanker voorkomt. Een klinische fase 30-studie gaf aan dat het molecuul veilig kan worden toegediend en dat de plasmaspiegels voldoende zijn om de tyrosinekinase-activiteit van lymfocyten te remmen. De consumptie van quercetine in uien en appels bleek omgekeerd evenredig te zijn met het risico op longkanker in Hawaï. Vooral tegen plaveiselcelcarcinoom was de werking van uien sterk. In een ander onderzoek ging een verhoogde plasmaspiegel van quercetine na een maaltijd met uien gepaard met een verhoogde weerstand tegen strengbreuk in lymfocytisch DNA en verlaagde niveaus van sommige oxidatieve metabolieten in de urine (1).

Silymarin

De flavonoïde silymarine (silybin, isosilybin, silychristin, silydianin en taxifoline) wordt vaak aangetroffen in de gedroogde vruchten van de mariadistelplant Silybum marianum. Hoewel de rol van silymarine als antioxidant en hepatoprotectief middel algemeen bekend is, is zijn rol als middel tegen kanker nog maar net in opkomst. De ontstekingsremmende effecten van silymarine worden gemedieerd door onderdrukking van NF-KB-gereguleerde genproducten, waaronder COX-2, lipoxygenase (LOX), induceerbaar NO-synthase, TNF en IL-1. Talrijke onderzoeken hebben aangetoond dat silymarine in vivo een chemopreventief middel is tegen verschillende kankerverwekkende stoffen/tumorpromoters, waaronder UV-licht, 7,12-dimethylbenz(a)antraceen (DMBA), forbol-12-myristaat-13-acetaat en andere. Van silymarine is ook aangetoond dat het tumoren sensibiliseert voor chemotherapeutische middelen door middel van neerwaartse regulatie van het MDR-eiwit en andere mechanismen. Het bindt aan zowel oestrogeen- als androgeenreceptoren en reguleert prostaatspecifiek antigeen. Naast de chemo-preventieve effecten vertoont silymarine activiteit tegen tumoren (bijv. prostaat en eierstok) bij knaagdieren. Verschillende klinische onderzoeken hebben aangetoond dat silymarine biologisch beschikbaar en farmacologisch veilig is. Er zijn nu studies aan de gang om de klinische werkzaamheid van silymarine tegen verschillende kankers aan te tonen (75).

Indool-3-Carbinol

Het flavonoïde indool-3-carbinol (I3C) is aanwezig in groenten zoals kool, broccoli, spruitjes, bloemkool en artisjok van daikon. Het hydrolyseproduct van I3C wordt gemetaboliseerd tot een verscheidenheid aan producten, waaronder het dimeer 3,3?-diindolylmethaan. Zowel I3C als 3,3?-diindolylmethaan oefenen een verscheidenheid aan biologische en biochemische effecten uit, waarvan de meeste lijken op te treden omdat I3C verschillende nucleaire transcriptiefactoren moduleert. I3C induceert fase 1- en fase 2-enzymen die kankerverwekkende stoffen, waaronder oestrogenen, metaboliseren. I3C is ook effectief gebleken bij de behandeling van sommige gevallen van recidiverende respiratoire papillomatose en kan andere klinische toepassingen hebben (76).

sulforafaan

Sulforafaan (SFN) is een isothiothiocyanaat dat voorkomt in kruisbloemige groenten zoals broccoli. De chemopreventieve effecten zijn vastgesteld in zowel in vitro als in vivo studies. De werkingsmechanismen van SFN omvatten remming van fase 1-enzymen, inductie van fase 2-enzymen om kankerverwekkende stoffen te ontgiften, stopzetting van de celcyclus, inductie van apoptose, remming van histondeacetylase, modulatie van de MAPK-route, remming van NF-?B en productie van ROS. Preklinische en klinische studies van deze verbinding hebben de chemopreventieve effecten ervan in verschillende stadia van carcinogenese gesuggereerd. In een klinische proef werd SFN gegeven aan acht gezonde vrouwen een uur voordat ze een electieve verkleining van de mammoplastiek ondergingen. Inductie van NAD(P)H/chinonoxidoreductase en heemoxygenase-1 werd waargenomen in het borstweefsel van alle patiënten, wat wijst op het kankerbestrijdende effect van SFN (77).

Thee & Kruiden

Specerijen worden over de hele wereld gebruikt om smaak, smaak en voedingswaarde aan voedsel toe te voegen. Een groeiend aantal onderzoeken heeft aangetoond dat fytochemicaliën zoals catechines (groene thee), curcumine (kurkuma), diallyldisulfide (knoflook), thymoquinone (zwarte komijn) capsaïcine (rode chili), gingerol (gember), anethol (zoethout), diosgenine ( fenegriek) en eugenol (kruidnagel, kaneel) hebben een therapeutisch en preventief potentieel tegen kankers van verschillende anatomische oorsprong. Andere fytochemicaliën met dit potentieel zijn onder meer ellaginezuur (kruidnagel), ferulazuur (venkel, mosterd, sesam), apigenine (koriander, peterselie), betulinezuur (rozemarijn), kaempferol (kruidnagel, fenegriek), sesamine (sesam), piperine (peper ), limoneen (rozemarijn) en gamboginezuur (kokum). Hieronder volgt een beschrijving van enkele belangrijke fytochemicaliën die verband houden met kanker.

Catechinen

Meer dan 3,000 onderzoeken hebben aangetoond dat catechinen die zijn afgeleid van groene en zwarte thee, potentieel hebben tegen verschillende vormen van kanker. Er is ook een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar van chemopreventieonderzoeken met groene thee polyfenol. Fase 1-onderzoeken met gezonde vrijwilligers hebben de fundamentele biodistributiepatronen, farmacokinetische parameters en voorlopige veiligheidsprofielen gedefinieerd voor orale toediening op korte termijn van verschillende groene theepreparaten. De consumptie van groene thee blijkt relatief veilig te zijn. Bij patiënten met vastgestelde premaligne aandoeningen hebben derivaten van groene thee potentiële werkzaamheid aangetoond tegen baarmoederhals-, prostaat- en levermaligniteiten zonder grote toxische effecten te veroorzaken. Een nieuwe studie wees uit dat zelfs personen met solide tumoren driemaal daags tot 1 g vaste stoffen van groene thee, het equivalent van ongeveer 900 ml groene thee, veilig konden consumeren. Deze observatie ondersteunt het gebruik van groene thee voor zowel de preventie als de behandeling van kanker (78).

Curcumine

Curcumine is een van de meest uitgebreid bestudeerde verbindingen geïsoleerd uit voedingsbronnen voor remming van ontstekingen en chemopreventie van kanker, zoals blijkt uit bijna 3000 gepubliceerde onderzoeken. Studies van ons laboratorium toonden aan dat curcumine de NF-KB en NF-KB-gereguleerde genexpressie in verschillende kankercellijnen remde. In vitro en in vivo studies toonden aan dat deze fytochemische stof ontsteking en carcinogenese remde in diermodellen, waaronder borst-, slokdarm-, maag- en darmkankermodellen. Andere studies toonden aan dat curcumine ulceratieve proctitis en de ziekte van Crohn remde, en één toonde aan dat curcumine colitis ulcerosa bij mensen remde. Een andere studie evalueerde het effect van een combinatie van curcumine en piperine bij patiënten met tropische pancreatitis. Een studie uitgevoerd bij patiënten met familiaire adenomateuze polyposis toonde aan dat curcumine een mogelijke rol speelt bij het remmen van deze aandoening. In die studie werden alle vijf patiënten behandeld met curcumine en quercetine gedurende gemiddeld 6 maanden en hadden ze een verminderd aantal poliepen (60.4%) en grootte (50.9%) vanaf baseline met minimale bijwerkingen en geen laboratorium-bepaalde afwijkingen.

De farmacodynamische en farmacokinetische effecten van oraal Curcuma-extract bij patiënten met colorectale kanker zijn ook onderzocht. In een onderzoek onder patiënten met gevorderde colorectale kanker die ongevoelig waren voor standaardchemotherapie, kregen 15 patiënten gedurende maximaal 4 maanden dagelijks Curcuma-extract. De resultaten toonden aan dat oraal Curcuma-extract goed werd verdragen en dat er geen dosisbeperkende toxische effecten werden waargenomen. Een andere studie toonde aan dat bij patiënten met gevorderde colorectale kanker een dagelijkse dosis van 3.6 g curcumine leidde tot een afname van 62% van de productie van induceerbare prostaglandine E2 op dag 1 en een afname van 57% op dag 29 in bloedmonsters die 1 uur na toediening van de dosis werden genomen.

Een vroege klinische studie met 62 kankerpatiënten met uitwendige kankerlaesies op verschillende plaatsen (borst, 37; vulva, 4; oraal, 7; huid, 7; en anderen, 11) rapporteerde verminderingen van de reukzin (90% van de patiënten) , jeuk (bijna alle patiënten), laesiegrootte en pijn (10% van de patiënten) en exsudaten (70% van de patiënten) na plaatselijke toepassing van een zalf die curcumine bevat. In een klinische fase 1-studie resulteerde een dagelijkse dosis van 8,000 mg curcumine via de mond ingenomen gedurende 3 maanden in histologische verbetering van precancereuze laesies bij patiënten met baarmoederhals intra-epitheliaal neoplasma (een van de vier patiënten), intestinale metaplasie (een van de zes patiënten) , blaaskanker (een van de twee patiënten) en orale leukoplakie (twee van de zeven patiënten).

Resultaten van een andere studie uitgevoerd door onze groep toonden aan dat curcumine de constitutieve activering van NF-?B, COX-2 en STAT3 in perifere mononucleaire bloedcellen van de 29 patiënten met multipel myeloom die aan deze studie deelnamen, remde. Curcumine werd oraal toegediend in doses van 2, 4, 8 of 12 g/dag. Behandeling met curcumine werd goed verdragen zonder bijwerkingen. Van de 29 patiënten ondergingen 12 12 weken behandeling en 5 voltooiden 1 jaar behandeling met stabiele ziekte. Andere studies van onze groep toonden aan dat curcumine alvleesklierkanker remde. Curcumine reguleerde de expressie van NF-KB, COX-2 en gefosforyleerd STAT3 in perifere mononucleaire bloedcellen van patiënten (van wie de meesten baselineniveaus hadden die aanzienlijk hoger waren dan die bij gezonde vrijwilligers). Deze studies toonden aan dat curcumine een krachtig ontstekingsremmend en chemopreventief middel is. Een gedetailleerde beschrijving van curcumine en zijn eigenschappen tegen kanker is te vinden in een van onze recente beoordelingen (79).

Diallyldisulfide

Diallyldisulfide, geïsoleerd uit knoflook, remt de groei en proliferatie van een aantal kankercellijnen, waaronder colon-, borst-, glioblastoom-, melanoom- en neuroblastoomcellijnen. Recente studies hebben aangetoond dat deze verbinding apoptose induceert in Colo 320 DM menselijke colonkankercellen door COX-2, NF-KB en ERK-2 te remmen. Het is aangetoond dat het een aantal kankers remt, waaronder door dimethylhydrazine geïnduceerde darmkanker, door benzo[a]pyreen geïnduceerde neoplasie en glutathion-S-transferase-activiteit bij muizen; door benzo[a]pyreen geïnduceerde huidcarcinogenese bij muizen; N-nitrosomethylbenzylamine-geïnduceerde slokdarmkanker bij ratten; N-nitrosodiethylamine-geïnduceerde voormaagneoplasie bij vrouwelijke A/J-muizen; door aristolochiazuur geïnduceerde voormaagcarcinogenese bij ratten; door diethylnitrosamine geïnduceerde glutathion S-transferase positieve foci in rattenlever; 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]chinoline-geïnduceerde hepatocarcinogenese bij ratten; en door diethylnitrosamine geïnduceerde leverfoci en hepatocellulaire adenomen in C3H-muizen. Van diallyldisulfide is ook aangetoond dat het mutagenese of tumorigenese, geïnduceerd door vinylcarbamaat en N-nitrosodimethylamine, remt; aflatoxine B1-geïnduceerde en N-nitrosodiethylamine-geïnduceerde preneoplastische foci van de lever bij ratten; arylamine N-acetyltransferase-activiteit en 2-aminofluoreen-DNA-adducten in humane promyelocytische leukemiecellen; DMBA-geïnduceerde muis huidtumoren; N-nitrosomethylbenzylamine-geïnduceerde mutatie in de slokdarm van de rat; en door diethylstilbesterol geïnduceerde DNA-adducten in de borsten van vrouwelijke ACI-ratten.

Diallyldisulfide wordt verondersteld een anticarcinogeen effect teweeg te brengen via een aantal mechanismen, zoals het wegvangen van radicalen; toenemende gluathionniveaus; het verhogen van de activiteiten van enzymen zoals glutathion S-transferase en catalase; remming van cytochroom p4502E1 en DNA-herstelmechanismen; en het voorkomen van chromosomale schade (80).

thymoquinone

De chemotherapeutische en chemoprotectieve middelen van zwarte komijn omvatten thymoquinon (TQ), dithymoquinon (DTQ) en thymohydrochinon, die aanwezig zijn in de olie van dit zaad. TQ heeft antineoplastische activiteit tegen verschillende tumorcellen. DTQ draagt ​​ook bij aan de chemotherapeutische effecten van Nigella sativa. In vitro onderzoeksresultaten gaven aan dat DTQ en TQ even cytotoxisch zijn voor verschillende oudercellijnen en voor hun overeenkomstige multiresistente humane tumorcellijnen. TQ induceert apoptose door p53-afhankelijke en p53-onafhankelijke routes in kankercellijnen. Het induceert ook het stoppen van de celcyclus en moduleert de niveaus van ontstekingsmediatoren. Tot op heden is het chemotherapeutische potentieel van TQ niet getest, maar talrijke studies hebben de veelbelovende antikankereffecten in diermodellen aangetoond. TQ onderdrukt carcinogeen-geïnduceerde voormaag- en huidtumorvorming bij muizen en werkt als een chemopreventief middel in het vroege stadium van huidtumorvorming. Bovendien is aangetoond dat de combinatie van TQ en klinisch gebruikte geneesmiddelen tegen kanker de therapeutische index van het geneesmiddel verbetert, voorkomt dat niet-tumorweefsels door chemotherapie veroorzaakte schade oplopen en de antitumoractiviteit van geneesmiddelen zoals cisplatine en ifosfamide verbetert. Een zeer recent rapport van onze eigen groep stelde vast dat TQ de NF-KB-signaleringsroute beïnvloedt door NF-KB en NF-KB-gereguleerde genproducten te onderdrukken (81).

Capsaicin

De fenolische verbinding capsaïcine (t8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide), een bestanddeel van rode chili, is uitgebreid bestudeerd. Hoewel vermoed werd dat capsaïcine kankerverwekkend is, suggereert een aanzienlijke hoeveelheid bewijs dat het chemopreventieve effecten heeft. De antioxiderende, ontstekingsremmende en antitumorale eigenschappen van capsaïcine zijn vastgesteld in zowel in vitro als in vivo systemen. Het toonde bijvoorbeeld aan dat capsaïcine de door TPA gestimuleerde activering van NF-KB en AP-1 in gekweekte HL-60-cellen kan onderdrukken. Bovendien remde capsaïcine de constitutieve activering van NF-KB in kwaadaardige melanoomcellen. Bovendien onderdrukte capsaïcine de door TPA gestimuleerde activering van NF-KB en de epidermale activering van AP-1 bij muizen sterk. Een ander voorgesteld werkingsmechanisme van capsaïcine is de interactie met xenobiotische metaboliserende enzymen, die betrokken zijn bij de activering en ontgifting van verschillende chemische kankerverwekkende en mutagene stoffen. Metabolisme van capsaïcine door leverenzymen produceert reactieve fenoxyradicaaltussenproducten die in staat zijn te binden aan de actieve plaatsen van enzymen en weefselmacromoleculen.

Capsaïcine kan de aggregatie van bloedplaatjes remmen en door calciumionofoor gestimuleerde pro-inflammatoire reacties onderdrukken, zoals het genereren van superoxide-anion, fosfolipase A2-activiteit en membraanlipideperoxidatie in macrofagen. Het werkt als een antioxidant in verschillende organen van proefdieren. Ontstekingsremmende eigenschappen van capsaïcine tegen kankerverwekkende ontstekingen zijn ook gemeld bij ratten en muizen. Capsaïcine heeft beschermende effecten uitgeoefend tegen door ethanol geïnduceerde schade aan het maagslijmvlies, hemorragische erosie, lipideperoxidatie en myeloperoxidase-activiteit bij ratten die geassocieerd was met onderdrukking van COX-2. Hoewel capsaïcine geen intrinsieke tumorbevorderende activiteit had, remde capsaïcine de door TPA bevorderde muis. huid papillomogenese (82).

gingerol

Gingerol, een fenolische stof die voornamelijk aanwezig is in de gemberkruid (Zingiber officinale Roscoe), heeft diverse farmacologische effecten, waaronder antioxiderende, anti-apoptotische en ontstekingsremmende effecten. Het is aangetoond dat gemberol antikanker- en chemopreventieve eigenschappen heeft, en de voorgestelde werkingsmechanismen omvatten de remming van COX-2-expressie door blokkering van de p38 MAPK-NF-KB-signaleringsroute. Een gedetailleerd rapport over het kankerpreventieve vermogen van gingerol werd gepresenteerd in een recent overzichtsartikel door Shukla en Singh (83).

anethol

Anethol, het belangrijkste actieve bestanddeel van de kruidenvenkel, heeft een kankerbestrijdende werking. In 1995, Al-Harbi et al. (84) bestudeerde de antitumoractiviteit van anethol tegen Ehrlich-ascitescarcinoom geïnduceerd in een tumormodel bij muizen. De studie onthulde dat anethol de overlevingstijd verlengde, het tumorgewicht verminderde en het volume en het lichaamsgewicht van de EAT-dragende muizen verminderde. Het veroorzaakte ook een significant cytotoxisch effect in de EAT-cellen in de poot, verminderde de niveaus van nucleïnezuren en MDA en verhoogde NP-SH-concentraties.

De histopathologische veranderingen die werden waargenomen na behandeling met anethol waren vergelijkbaar met die na behandeling met het standaard cytotoxische geneesmiddel cyclofosfamide. De frequentie van het voorkomen van micronuclei en de verhouding van polychromatische erytrocyten tot normochromatische erytrocyten toonde aan dat anethol mitodepressief en niet-clastogeen is in de femurcellen van muizen. In 1996 bestudeerden Sen et al., (85) de NF-KB-remmende activiteit van een derivaat van anethol en anetholdithiolthione. Hun studieresultaten toonden aan dat anethol H2O2, forbolmyristaatacetaat of TNF-alfa-geïnduceerde NF-KB-activering remde in menselijke jurkat-T-cellen (86) bestudeerden de anticarcinogene activiteit van anethol-trithion tegen DMBA geïnduceerd in een borstkankermodel bij ratten. De onderzoeksresultaten toonden aan dat deze fytochemische stof de groei van borsttumoren op een dosisafhankelijke manier remde.

Nakagawa en Suzuki (87) bestudeerden het metabolisme en het werkingsmechanisme van trans-anethol (anethol) en de oestrogeenachtige activiteit van de verbinding en zijn metabolieten in vers geïsoleerde rattenhepatocyten en gekweekte MCF-7 menselijke borstkankercellen. De resultaten suggereerden dat de biotransformatie van anethol een cytotoxisch effect induceert bij hogere concentraties in hepatocyten van de rat en een oestrogene werking bij lagere concentraties in MCF-7-cellen op basis van de concentraties van het gehydroxyleerde tussenproduct, 4OHPB. Resultaten van preklinische studies hebben gesuggereerd dat de organozwavelverbinding anetholdithiolethion een effectief chemopreventief middel tegen longkanker kan zijn. Lam et al, (88) voerden een fase 2b-onderzoek uit met anetholdithiolethion bij rokers met bronchiale dysplasie. De resultaten van deze klinische studie suggereerden dat anetholdithiolethione een potentieel effectief chemopreventief middel tegen longkanker is.

diosgenin

Van diosgenine, een steroïde saponine dat aanwezig is in fenegriek, is aangetoond dat het ontstekingen onderdrukt, proliferatie remt en apoptose induceert in verschillende tumorcellen. Onderzoek in het afgelopen decennium heeft aangetoond dat diosgenine de proliferatie onderdrukt en apoptose induceert in een grote verscheidenheid aan kankercellijnen. Antiproliferatieve effecten van diosgenine worden gemedieerd door stopzetting van de celcyclus, verstoring van Ca2+-homeostase, activering van p53, afgifte van apoptose-inducerende factor en modulatie van caspase-3-activiteit. Diosgenin remt ook door azoxymethaan geïnduceerde afwijkende coloncrypt foci, het is aangetoond dat het darmontsteking remt en de activiteit van LOX en COX-2 moduleert. Van diosgenine is ook aangetoond dat het bindt aan de chemokinereceptor CXCR3, die ontstekingsreacties medieert. Resultaten van ons eigen laboratorium hebben aangetoond dat diosgenine osteoclastogenese, celinvasie en celproliferatie remt door Akt-down-regulatie, I?B-kinase-activering en NF-KB-gereguleerde genexpressie (89).

eugenol

Eugenol is een van de actieve bestanddelen van kruidnagel. Studies uitgevoerd door Ghosh et al. (90) toonden aan dat eugenol de proliferatie van melanoomcellen onderdrukte. In een B16-xenotransplantaatonderzoek veroorzaakte behandeling met eugenol een significante vertraging van de tumorgroei, een afname van de tumorgrootte met bijna 40% en een toename van 19% in de mediane tijd tot het eindpunt. Belangrijker was dat 50% van de dieren in de controlegroep stierf aan metastatische groei, terwijl geen van de dieren in de eugenolbehandelingsgroep tekenen van celinvasie of metastase vertoonde. In 1994, Sukumaran et al. (91) toonden aan dat eugenol DMBA huidtumoren bij muizen induceerde. Dezelfde studie toonde aan dat eugenol de vorming van superoxide en de peroxidatie van lipiden remde, evenals de activiteit van radicalen die verantwoordelijk kan zijn voor de chemopreventieve werking. Studies uitgevoerd door Imaida et al. (92) toonden aan dat eugenol de ontwikkeling van door 1,2-dimethylhydrazine geïnduceerde hyperplasie en papillomen in de voormaag verhoogde, maar de incidentie van door 1-methyl-1-nitrosourea geïnduceerde niernefroblastomen bij mannelijke F344-ratten verminderde.

Een ander onderzoek uitgevoerd door Pisano et al. (93) toonden aan dat eugenol en verwant bifenyl (S)-6,6?-dibroom-dehydrodieugenol specifieke antiproliferatieve activiteit op neuroectodermale tumorcellen opwekken, wat gedeeltelijk apoptose veroorzaakt. In 2003 hebben Kim et al. (94) toonden aan dat eugenol COX-2-mRNA-expressie onderdrukt (een van de belangrijkste genen die betrokken zijn bij de processen van ontsteking en carcinogenese) in HT-29-cellen en door lipopolysaccharide gestimuleerde muizenmacrofaag RAW264.7-cellen. Een andere studie van Deigner et al. (95) toonden aan dat 1?-hydroxyeugenol een goede remmer is van 5-lipoxygenase en Cu(2+)-gemedieerde low-density lipoproteïne-oxidatie. De onderzoeken van Rompelberg et al. (96) toonden aan dat in vivo behandeling van ratten met eugenol de mutageniciteit van benzopyreen verminderde in de Salmonella typhimurium-mutageniteitstest, terwijl in vitro behandeling van gekweekte cellen met eugenol de genotoxiciteit van benzopyreen verhoogde.

Volkoren Voedsel

De belangrijkste volkoren voedingsmiddelen zijn tarwe, rijst en maïs; de minder belangrijke zijn gerst, sorghum, gierst, rogge en haver. Granen vormen het hoofdbestanddeel van de voeding voor de meeste culturen, maar de meeste worden gegeten als geraffineerde graanproducten in verwesterde landen (97). Volkoren granen bevatten chemopreventieve antioxidanten zoals vitamine E, tocotriënolen, fenolzuren, lignanen en fytinezuur. Het gehalte aan antioxidanten van volle granen is minder dan dat van sommige bessen, maar is groter dan dat van gewone groenten of fruit (98). Het raffinageproces concentreert de koolhydraten en vermindert de hoeveelheid andere macronutriënten, vitamines en mineralen omdat de buitenste lagen worden verwijderd. In feite zijn alle voedingsstoffen met mogelijke preventieve acties tegen kanker verminderd. Zo wordt vitamine E verminderd met maar liefst 92% (99).

Inname van volkoren bleek het risico op verschillende vormen van kanker te verminderen, waaronder die van de mondholte, keelholte, slokdarm, galblaas, strottenhoofd, darm, colorectum, bovenste spijsverteringskanaal, borsten, lever, endometrium, eierstokken, prostaatklier, blaas, nieren en schildklier, evenals lymfomen, leukemieën en myeloom (100,101). Inname van volkoren voedsel in deze onderzoeken verminderde het risico op kanker met 30% (70).

Hoe verminderen volle granen het risico op kanker? Er zijn verschillende mogelijke mechanismen beschreven. Zo kunnen onoplosbare vezels, een belangrijk bestanddeel van volle granen, het risico op darmkanker verminderen (103). Bovendien ondergaan onoplosbare vezels fermentatie, waardoor vetzuren met een korte keten worden geproduceerd, zoals butyraat, dat een belangrijke onderdrukker is van tumorvorming (104). Volle granen zorgen ook voor een gunstige glucoserespons, die beschermend is tegen borst- en darmkanker (105). Ook werd gemeld dat verschillende fytochemicaliën uit granen en peulvruchten chemopreventieve werking hebben tegen een breed scala aan kankers. Isoflavonen (waaronder daidzeïne, genisteïne en equol) zijn bijvoorbeeld niet-steroïde difenolische verbindingen die worden aangetroffen in vlinderbloemigen en die antiproliferatieve activiteiten hebben. Bevindingen van verschillende, maar niet alle, onderzoeken hebben significante correlaties aangetoond tussen een isoflavon-rijk op soja gebaseerd dieet en verminderde incidentie van kanker of sterfte door kanker bij mensen. Ons laboratorium heeft aangetoond dat tocotriënolen, maar geen tocoferolen, de door de meeste carcinogenen geïnduceerde NF-KB-activering kunnen onderdrukken, wat leidt tot onderdrukking van verschillende genen die verband houden met proliferatie, overleving, invasie en angiogenese van tumoren (106).

Observationele studies hebben gesuggereerd dat een dieet dat rijk is aan soja-isoflavonen (zoals het typische Aziatische dieet) een van de belangrijkste bijdragende factoren is voor de lagere waargenomen incidentie en mortaliteit van prostaatkanker in Azië. Op basis van bevindingen over voeding en uitscheidingsniveaus in de urine geassocieerd met daidzeïne, genisteïne en equol bij Japanse proefpersonen in vergelijking met bevindingen bij Amerikaanse of Europese proefpersonen, werd voorgesteld dat de isoflavonoïden in sojaproducten de middelen zijn die verantwoordelijk zijn voor een verminderd risico op kanker. Naast het effect op borstkanker, remmen genisteïne en verwante isoflavonen ook de celgroei of de ontwikkeling van chemisch geïnduceerde kankers in de maag, blaas, long, prostaat en bloed (107).

vitaminen

Hoewel controversieel, wordt de rol van vitamines bij de chemopreventie van kanker steeds meer geëvalueerd. Groenten en fruit zijn de primaire voedingsbronnen van vitamines, behalve vitamine D. Van vitamines, vooral vitamine C, D en E, is gemeld dat ze chemopreventieve activiteit tegen kanker hebben zonder duidelijke toxiciteit.

Epidemiologische onderzoeksresultaten suggereren dat de antikanker/chemopreventieve effecten van vitamine C tegen verschillende soorten kanker correleren met zijn antioxiderende activiteiten en met de remming van ontstekingen en intercellulaire communicatie tussen gap junctions. Bevindingen van een recente epidemiologische studie toonden aan dat een hoge vitamine C-concentratie in plasma een omgekeerde relatie had met kankergerelateerde mortaliteit. In 1997 schatten expertpanels van het World Cancer Research Fund en het American Institute for Cancer Research dat vitamine C het risico op kanker van de maag, mond, keelholte, slokdarm, long, pancreas en baarmoederhals kan verminderen (108).

De beschermende effecten van vitamine D zijn het gevolg van zijn rol als nucleaire transcriptiefactor die celgroei, differentiatie, apoptose en een breed scala aan cellulaire mechanismen reguleert die essentieel zijn voor de ontwikkeling van kanker (109).

Oefening / fysieke activiteit

Er is uitgebreid bewijs dat suggereert dat regelmatige lichaamsbeweging de incidentie van verschillende vormen van kanker kan verminderen. Een sedentaire levensstijl is in verband gebracht met de meeste chronische ziekten. Lichamelijke inactiviteit is in verband gebracht met een verhoogd risico op borst-, colon-, prostaat- en pancreaskanker en op melanoom (110). Het verhoogde risico op borstkanker bij sedentaire vrouwen, waarvan is aangetoond dat het te wijten is aan gebrek aan lichaamsbeweging, is in verband gebracht met een hogere serumconcentratie van estradiol, lagere concentratie van hormoonbindend globuline, grotere vetmassa's en hogere seruminsulinespiegels. Lichamelijke inactiviteit kan ook het risico op darmkanker verhogen (hoogstwaarschijnlijk vanwege een langere GI-transittijd, waardoor de duur van het contact met potentiële kankerverwekkende stoffen wordt verlengd), de circulerende insulinespiegels verhogen (proliferatie van colonepitheelcellen bevorderen), de prostadaninespiegels veranderen, de immuunfunctie onderdrukken en het galzuurmetabolisme wijzigen. Bovendien hadden mannen met een laag niveau van fysieke activiteit en vrouwen met een grotere body mass index meer kans op een Ki-ras-mutatie in hun tumoren, die voorkomt bij 30-50% van de darmkankers. Een vermindering van bijna 50% in de incidentie van darmkanker werd waargenomen bij degenen met de hoogste niveaus van fysieke activiteit (111). Evenzo kunnen hogere bloedtestosteron- en IGF-1-spiegels en onderdrukte immuniteit door gebrek aan lichaamsbeweging de incidentie van prostaatkanker verhogen. Een studie gaf aan dat zittende mannen een 56% hogere incidentie van melanoom hadden en vrouwen een 72% hogere incidentie van melanoom dan degenen die 5 dagen per week trainden (7).

Calorische Beperkingen

Vasten is een type caloriebeperking (CR) dat in de meeste culturen wordt voorgeschreven. Misschien is een van de eerste rapporten dat CR de incidentie van kanker kan beïnvloeden, gepubliceerd in 1940 over de vorming van huidtumoren en hepatoom bij muizen (113, 114). Sindsdien zijn er verschillende rapporten over dit onderwerp gepubliceerd (115, 116). Dieetbeperking, met name CR, is een belangrijke modificator in experimentele carcinogenese en het is bekend dat het de incidentie van neoplasmata aanzienlijk vermindert. Gross en Dreyfuss rapporteerden dat een beperking van 36% van de calorie-inname de door straling veroorzaakte solide tumoren en/of leukemieën drastisch verminderde (117, 118). Yoshida et al. (119) toonde ook aan dat CR de incidentie van myeloïde leukemie veroorzaakt door een enkele behandeling met bestraling van het hele lichaam bij muizen vermindert.

Hoe CR de incidentie van kanker vermindert, is niet volledig begrepen. CR bij knaagdieren verlaagt de niveaus van plasmaglucose en IGF-1 en vertraagt ​​of verzacht kanker en ontstekingen zonder onomkeerbare nadelige effecten (120). De meeste onderzoeken naar het effect van CR bij knaagdieren zijn van lange duur; dat is echter niet mogelijk bij mensen, die routinematig voorbijgaande CR toepassen. Het effect dat tijdelijke CR heeft op kanker bij mensen is onduidelijk.

Conclusies

Op basis van de hierboven beschreven onderzoeken stellen we een verenigende hypothese voor dat alle leefstijlfactoren die kanker veroorzaken (carcinogene agentia) en alle agentia die kanker voorkomen (chemopreventieve middelen) met elkaar verbonden zijn door chronische ontsteking (Fig. 10). Het feit dat chronische ontsteking nauw verbonden is met de tumorverwekkende route blijkt uit talrijke bewijslijnen.

Ten eerste, ontstekingsmarkers zoals cytokines (zoals TNF, IL-1, IL-6 en chemokinen), enzymen (zoals COX-2, 5-LOX en matrix metalloproteinase-9 [MMP-9]), en adhesie moleculen (zoals intercellulair adhesiemolecuul 1, endotheel leukocytadhesiemolecuul 1 en vasculair celadhesiemolecuul 1) zijn nauw verbonden met tumorigenese. Ten tweede is aangetoond dat al deze inflammatoire genproducten worden gereguleerd door de nucleaire transcriptiefactor, NF-KB. Ten derde is aangetoond dat NF-KB de expressie van andere genproducten die verband houden met tumorigenese, zoals overleving van tumorcellen of anti-apoptose (Bcl-2, Bcl-xL, IAP-1, IAP-2, XIAP, survivin, cFLIP, en TRAF-1), proliferatie (zoals c-myc en cycline D1), invasie (MMP-9) en angiogenese (vasculaire endotheliale groeifactor). Ten vierde gaat bij de meeste kankers chronische ontsteking vooraf aan tumorigenese.

Ten vijfde is aangetoond dat de meeste kankerverwekkende stoffen en andere risicofactoren voor kanker, waaronder sigarettenrook, zwaarlijvigheid, alcohol, hyperglykemie, infectieuze agentia, zonlicht, stress, kankerverwekkende stoffen in het voedsel en milieuverontreinigende stoffen, NF-?B activeren. Ten zesde is constitutieve NF-KB-activering aangetroffen bij de meeste soorten kankers. Ten zevende leiden de meeste chemotherapeutische middelen en ?-straling, gebruikt voor de behandeling van kankers, tot activering van NF-KB. Ten achtste is activering van NF-KB in verband gebracht met chemoresistentie en radioresistentie. Ten negende, onderdrukking van NF-KB remt de proliferatie van tumoren, leidt tot apoptose, remt invasie en onderdrukt angiogenese. Ten tiende worden polymorfismen van TNF-, IL-1-, IL-6- en cycline D1-genen die bij verschillende kankers worden aangetroffen, allemaal gereguleerd door NF-KB. Ook zijn bij bepaalde kankers mutaties gevonden in genen die coderen voor remmers van NF-KB. Ten elfde is aangetoond dat bijna alle hierboven beschreven chemopreventieve middelen NF-KB-activering onderdrukken. Samengevat schetst deze review de vermijdbaarheid van kanker op basis van de belangrijkste risicofactoren voor kanker. Het percentage kankergerelateerde sterfgevallen als gevolg van voeding en tabak is wereldwijd maar liefst 60%.

ERKENNING

Dit onderzoek werd ondersteund door The Clayton Foundation for Research (tegen BBA).